肾脏疾病患者应用免疫抑制剂治疗后并发卡氏肺孢子菌肺炎诊治体会

     【摘要】 目的 研究临床肾脏疾病患者常规应用大量免疫抑制剂治疗后并发卡氏肺孢子菌肺炎 （PCP） 的临床诊治要点。方法 回顾性分析7例免疫抑制剂（糖皮质激素联合细胞毒药物治疗）肾肾脏疾病并发卡氏肺孢子菌肺炎的临床表现及诊治体会， 并复习相关文献。 结果 男性患者6名、女性患者1人，其中老年患者2人、慢性肾衰竭患者1人，7名报道病例中全部为原发性肾脏疾病诊断， 在使用糖皮质激素（或）联合细胞毒药物 （他克莫司胶囊） 治疗 后出现干咳、发热及呼吸困难， 临床病重时表现为I 型呼吸衰竭， 胸部CT 检查提示双肺弥漫性间质病变（磨玻璃样改变）， 应用 “复方磺胺甲恶唑片、氟康唑注射液、卡泊芬净、注射用亚胺培南西司他丁钠、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠” 治疗后，除2名老年患者放弃治疗后死亡，其他病例全部好转恢复。 结论 肾脏疾病患者使用免疫抑制剂药物治疗后出现发热、 干咳、 呼吸困难及低氧血症应积极考虑卡氏肺孢子菌肺炎可能，应早期诊断及早期治疗， 减少死亡率。

      【关键词】卡氏肺孢子菌肺炎；肾脏疾病免疫抑制治疗；

       卡氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis cariniipneumonia， PCP） 是一种少见的机会性感染， 主要发生于免疫功能低下的人群，特别是免疫功能缺陷或长期接受免疫抑制剂治疗者，最常见于 A I DS 、 肿瘤化疗、以及风湿免疫疾病大量应用免疫抑制人群。该病患者在疾病的诊断与治疗中如有迟滞，PCP病情迅速恶化, 预后凶险。我科在4年内对7例原发性肾病应用免疫抑制治疗后并发PCP患者诊治过程中，5例诊治后痊愈，2例老年患者放弃治疗后快速死亡。为提高肾脏内科疾病应用免疫抑制治疗中并发PCP的诊治认识，现结合文献复习报道如下。

临床资料

       2010年~2014年中，我科室在对原发性肾脏疾病的治疗中诊治PCP病例7人，其中男：女=6:1，青少年：老年=5:2，年龄为13~64岁。7例患者中均为原发性肾脏疾病，1例患者入院时存在慢性肾衰单纯使用糖皮质激素治疗，其余6例患者为肾病综合症诊断、应用糖皮质激素联合免疫抑制（他克莫司胶囊）治疗。7例患者中使用糖皮质激素治疗剂量为1mg/kg.d，最大量≤60mg/d；他克莫司胶囊治疗剂量为0.05mg/kg.d、分两次口服；其他辅助治疗为：护胃、补钙、降压等。上述患者的免疫抑制治疗持续时间为3月~2年之间。7例患者中PCP发病首要症状均为：发热、干咳、呼吸困难，其中3例为院内住院期间发病，其余4例患者为院外出现发病症状并于当地医院按“一般常见上呼吸道感染”抗生素治疗2~4日后无效症状进一步加重来诊。7例患者PCP发病后诊断时间为2~5天，平均诊断时间为2.43天。全部患者总体症状、体征如下：发热（T38.2~40℃）、乏力、咳嗽无痰、活动胸闷、呼吸困难、窦性心动过速（心率110~140次/min）、呼吸急促25~40 次/ min,呼吸困难呈进行性加重, 双肺听诊无干、湿啰音,腹部无阳性体征。血常规提示：淋巴细胞个别患者减低；CMV抗体IgG 6例（-）、1例（+）、IgM均为（-）；心电监护提示：窦性心动过速、个别患者轻微S-TT改变；血氧饱和度：93-97%；胸片和CT 提示双肺弥漫性间质浸润改变（磨玻璃样改变）。针对呼吸困难情况给与高流量吸氧后血氧饱和可恢复至97-100%；部分患者要求其步行活动30s后急测血氧饱和度为<90%、全部参与平步活动后急测血氧饱和度实验的患者血氧饱和度均较平静状态下有3%-8%的下降、且患者活动后胸闷明显加重，心率明显增快。发热情况给于解热镇痛类及糖皮质激素治疗后有效，一般抗感染治疗无效。7例患者初步拟诊断为：“肺炎、I型呼吸衰竭”。

患者入院及发病后给与高流量吸氧、绝对卧床、三代头孢菌素抗感染治疗，并停止细胞毒类免疫抑制剂治疗。所有患者在接受上述治疗后血氧饱和度及血气分析仍提示病情进一步快速加重，故依据患者病史、治疗用药史、及临床表现、现有检查检验结果，拟诊断考虑为：免疫抑制宿主性肺炎（卡氏肺孢子菌肺炎可能性大）。由于患者全部拒绝肺穿刺病理活检以及无法耐受肺泡灌洗操作来辅助病原学诊断，故在拟诊后经患者家属同意治疗调整为：甲泼尼龙琥珀酸钠40mg/d 、奥美拉唑钠40mg/d、复方磺胺甲噁唑片0.8g q6h、氟康唑注射液0.2g q12h、注射用醋酸卡泊芬净50mg qd、亚胺培南西司他丁钠0.2g q12h、继续高流量吸氧、卧床；上述治疗后2位老年患者放弃治疗后快速死亡；1例肾衰患者病情加重至无创呼吸机正压通气辅助呼吸治疗14天；其余患者全部在一周后病情恢复，复查血气血氧饱和正常，复查CT肺内病变全部消失，临床发热、干咳、呼吸困难等症状全部消失。

讨论

      卡氏肺孢子虫肺炎( PCP) 是一种多发于免疫功能缺陷或长期接受免疫抑制剂治疗者的机会性感染。随着近年临床免疫抑制药物的广泛应用，使医源性PCP 的发病有明显增加。P CP 起病隐袭， 进展迅速，临床症状无特异性，可有发热、干咳、气促、心动过速, 最终因呼吸衰竭数日内死亡；体温可正常或低热；体检肺部阳性体征少，偶或可闻及少量散在的干、 湿啰音，体征与疾病症状的严重程度多不成比例, 是 P CP 的典型临床特点。胸部 X 线摄片可出现双侧间质弥漫性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影， 可融合成结节或云雾状，毛玻璃状阴影；10 % ~ 2 0% 的患者胸片正常。外周血白细胞计数多在正常范围或稍高, 但动脉血气检查可发现低氧血症, 肺功能显示弥散能力改变[ 1]。

对免疫功能低下或缺陷、 长期接受免疫抑制药物治疗者， 如病程中出现原发疾病无法解释的发热、进行性呼吸困难而肺部 X 线检查符合间质性肺炎改变时，应高度怀疑本病PCP 的诊断主要靠病原学检查来确诊，通常以肺组织或下呼吸道分泌物标本发现卡氏肺孢子虫的包囊和滋养体为金标准[ 2]。多年来，PCP 的实验室诊断为获取足够的标本，传统方法多采用创伤性手段取材，如支气管穿刺肺活检( T BL B)、支气管肺泡灌洗 ( BA L F ) 、纤维支气管镜经支气管穿刺活 检( T BBx ) 、支气管涮检( BB) 等。检测方法主要采用组织涂片、染色镜检。由于常用染色方法对染色和镜检要求较高，对病原体中占98%的 PC 滋养体也较难查到，所以其灵敏度也不高，且患者PCP发病后多数不能耐受创伤性病原学诊断，因此在临床应用中受到明显限制。加之PCP 在临床上多表现为不典型肺炎，未经及时诊治病死率可高达 100% ，故早期诊断、及时治疗是降低 PCP 死亡率的有效手段[ 3]，因此对PCP患者笔者最大的体会是：重视临床经验性治疗（诊断性治疗）不可忽视。

高度怀疑病例对试验性治疗有效者，可获得临床诊断[4]。苏晓平等[4]报道国内 46% 的 PCP 诊断依赖临床诊断。故本报道中患者除放弃治疗的2例老年放弃治疗患者快速死亡外，1例肾衰患者因病情发现、及拟诊断周期长导致临床确诊与治疗推迟，病情加重至无创呼吸机辅助通气治疗后好转外，其余患者均面罩维持高流量供氧后病情恢复。由此可见，本病的早期诊断以及诊断性治疗对本病的预后起着至关重要的决定性作用。

PCP治疗用药中，复方磺胺甲恶唑片是目前临床治疗 PCP 的首选药物，治疗非艾滋病 PCP 患者有效率为 60% ~ 80 % ，其预防效果优于其他药物, 并可预防弓形虫和沙门氏菌 感染[ 5]。糖皮质激素在PCP中的应用能降低肺毛细血管膜渗透性，减少渗出，减轻肺间质水肿和透明膜形成所致的弥散障碍；能通过增加肺表面活性物质降低肺泡内陷所致的肺内分流，降低各种促炎细胞因子水平[6]，并且糖皮质激素在改善患者高热降低机体耗氧量以及减少磺胺类药物出现皮疹等方面也有一定作用[ 7]。报道中氟康唑及亚胺培南西司他丁钠的应用属于在无病原学确诊的基础上不延误患者的经验性用药及预防混合其他感染的预防性短期用药，可供临床参考。在卡泊芬净的应用中，临床的体会为，应早期使用，相关文献表明该药对PCP的治疗疗效是确切的，临床观察提示：卡泊芬净在使用其他药物治疗疗效未能好转时，能够很快的改善临床病情，当然，目前尚不能完全排除这种临床快速缓解的变化是否与病程演变重叠相关，有待临床进一步数据分析。

对于 CD4+ 淋巴细胞低于 200/mm3，PCP 发病率明显增加[8]，需要应用药物预防 PCP的发生[9]。本组7例患者CD4+淋巴细胞虽未全部<200/mm3，但是对于长期使用激素和免疫抑制剂治疗肾小球肾炎的患者应定期进行 T 淋巴细胞亚群监测了解CD4+ 淋巴细胞数量[10]。对于CD4+淋巴细胞较低患者除建议考虑减少免疫抑制治疗强度外，可考虑口服小剂量复方新诺明( 1 片/ d ) 以预防性治疗， 磺胺过敏者喷他脒雾化吸入或静脉滴注，预防PCP 的发生[ 11 - 12]。

参考文献

1. 刘全达, 周宁新, 史宪杰, 段云鹏, 段伟东, 王 
 刚。肝脏移植术后卡氏肺孢子虫肺炎的诊治 . 中华医院感染学杂志 2005，15：530-532.

2.
  T o r r e - Cis ner o s J, D e la M a t a M , Po z o JC , e t al . R a ndo mize dt r ia l o f w ee kly sulf a do x ine/ py r imet ha mine v s . dail y l ow - do set r im et ho pr im - su lfa me t ho x az ol e f or t he pr o phy l ax i s o f P neumo cy s t is car ini i pneum on ia a f te r liv e r t r an spla nt at io n [ J ] . ClinI nf e ct D is, 1999, 29( 4) : 771 - 774。

3. 戴晓东、崔昱、徐大刚 卡氏肺孢子虫肺炎的病原、诊断和治疗用药 . 国外医学寄生虫病分册. 2005，1:34-37。

4. 苏晓平, 安春丽, 郭福生, 等. 我国卡氏肺孢 子虫肺炎 100 例综合分析[ J ] . 中国人兽共患病杂志, 2002, 18( 6) : 91 - 93。

5. D wo r kin M S, Williamso n J, Jon es JL , et a l. Pr o phy l a x is wit ht r imet hopr im su lf ametho x azo le fo r human i mmuno def iciency v ir usinf ect ed p a tie nts: impact on r isk fo r inf ect io u s disea ses. Cli n I nf ectDis, 2001, 33: 393 
398。

6. 宋志芳, 郭晓红, 谢伟, 等. 糖皮质激素改善 ARDS缺氧与休克的实验研究. 上海第二医科大学学报, 2003 . 23( 增刊 ): 15 -18 。

7.  Mas u r , M ete r P , M c Cuc h a n J A, e t a. l c o nse nsus state m e nt o n t he

use o f c or t i c oster oi ds a s a d j unct i v e t her a py or Pn e u m oc ystis p n e u mo n i a i n the a c qu ir e d i mm uno def i cie nc y s yndr o m e . N E ng J M ed ,1990 , 323 : 1500 -1504。

8.  Burack JH,Hahn JA,Saint-Maurice D,et al.Microbiology of community acquired bacterialpneumonia in persons with and at risk for human immunodeficiency virus type 1infection[J]. Arch Intern Med,1994,154:2589-2596。

9.  Russian DA,Levine SJ,Pneumocystis Carinii Pneumonia in patients without HIV Infection[J].AM J Med Sci,2001(1):56-65。

10.  廖莹.慢性肾小球肾炎患者免疫抑制治疗后并发肺孢子菌肺炎 1 例并文献复习.[A]. 罕少疾病杂志2012，12：23-25。

11.  T o r r e - Cis ner o s J, D e la M a t a M , Po z o JC , e t al . R a ndo mize dt r ia l o f w eekly sulf a do x ine/ py r imet ha mine v s . dail y l ow - do set r im et ho pr im - su lfa me t ho x az ol ef or t he pr o phy l ax i s o f P neumo cy s t is car ini i pneum on ia a f te r liv e r t r an spla nt at io n[ J ] . ClinI nf e ct D is, 1999, 29( 4) : 771 - 774。

12.   S au kko ne n K , G ar l and R , K oz iel H . A e r o so lize d pent a midinea s al te r na t iv epr i mar y pr o phy la x is ag a inst Pneu mocy s ti s c ar i niipneum on ia in adul t h epa ti c and r ena l t r an spla nt r ec ipient s [ J ] .C hes t, 1996, 109( 5) : 1250 - 1255。