妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（1）

一、妊娠期甲状腺相关指标参考值
问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？龙岩市第二医院内分泌科杨晓霞
⑴在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白（TBG）产生增加，清除减少。TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩。一般较基础值增加2-3倍。TBG增加必然带来TT4浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平；⑵妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8~10周达到高峰，浓度为30,000~100,000 IU/L。hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺作用。增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30% [5]，使TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mIU/L，20%孕妇可以降至0.1mIU/L以下[6]。一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低发生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是下降的最低点。⑶妊娠T1期血清FT4水平较非妊娠时升高10~15%。⑷因为母体对胎儿的免疫妥协作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20~30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。

问题2：什么是妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？
上述妊娠期甲状腺激素代谢改变势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围（简称妊娠期参考值）。妊娠期参考值分为两类，一类是本医院或者地区建立的妊娠期参考值，另一类是指南推荐的参考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值，即T1期0.1~2.5 mIU/L；T2期 0.2~3.0 mIU/L；T3期 0.3~3.0 mIU/L。
影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和测定试剂。本指南列举中国医科大学附属第一医院（沈阳）、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的4组妊娠妇女血清TSH参考范围。T1期TSH参考值上限（97.5th ）分别为3.93 mIU/L（DPC试剂）、3.60 mIU/L（Abbott试剂）、5.17 mIU/L（Roche试剂）、4.51 mIU/L（Bayer试剂）。（见表2）鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5 mIU/L的上限。所以本指南建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。

问题3：如何建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？
妊娠期参考值来自下述条件的正常人群。依据美国临床生化研究院（NACB）的标准：⑴妊娠妇女样本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）；⑶排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；⑷排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑸排除服用药物者（雌激素类除外）[10]。妊娠期TSH和FT4参考值具有孕龄特异性。ATA推荐的是妊娠三期特异的参考值，即T1期妊娠1~12周（妊娠早期），T2期妊娠13~27周（妊娠中期），T3期妊娠28~40周（妊娠晚期）。建立妊娠期TSH和FT4参考值可以选择95%可信区间，即2.5th为下限和97.5th为上限。
推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠三期（T1、T2、T3）特异的血清甲状腺功能指标参考值（推荐级别A）
推荐1-2：参考值制定方法采取美国国家生化研究院（NACB）推荐的方法。参考值范围是2.5th~ 97.5th。（推荐级别A）

二、临床甲状腺功能减退症
问题4：妊娠期临床甲减的诊断标准？
妊娠期临床甲减诊断标准是: TSH>妊娠期参考值上限，且FT4<妊娠期参考值下限。2011年版ata指南还提出t1期妊娠妇女如tsh>10mIU/L，无论有否FT4降低，都可以诊断为临床甲减。但是关于TSH>10mIU/L这一标准，学术界尚未取得一致意见。
推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期参考值下限（2.5th）。（推荐级别a）
推荐2-2: 如果血清TSH>10mIU/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理。（推荐级别B）

问题5：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？
美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%~0.5%；国内报告的患病率是1.0% [11]。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响[12]。妊娠不良结局包括早产、低体重儿和流产等。Abalovich等研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22%;Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高。引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎，约占80%。其它原因包括甲状腺手术和131碘治疗等。

问题6：妊娠期临床甲减对胎儿发育有哪些危害？
当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，其胎儿也不需要任何额外的监测措施。但是未给予治疗的临床甲减对胎儿智力发育的影响还缺乏十分明确的研究报告。
推荐2-3：妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险，证据肯定，必须给予治疗。（推荐级别A）
问题7：妊娠期临床甲减治疗的目标是什么？
ATA提出，左甲状腺素（L-T4）治疗妊娠期临床甲减时TSH目标是：T1期0.1~2.5 mIU/L，T2期0.2~3.0 mIU/L，T3期0.3~3.0 mIU/L。
问题8：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量？
妊娠期临床甲减首选L-T4治疗。不建议使用三碘甲腺原氨酸（T3）和干甲状腺片治疗。非妊娠临床甲减的完全替代剂量是1.6~1.8μg/kg体重/天，妊娠临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0~2.4μg/kg体重/天。L-T4起始剂量50~100μg/天，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。
推荐2-4：妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：T1期0.1~2.5 mIU/L，T2期0.2~3.0 mIU/L，T3期0.3~3.0 mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。（推荐级别A）
推荐2-5：妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗。不给予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗。（推荐级别A）

问题9：甲减合并妊娠为什么需要增加L-T4的补充剂量？
妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康的孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌[4]。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4~6周[13]，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30~50%。由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要更大剂量[14]。

问题10：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加L-T4的剂量
美国波士顿的一项RCT研究提示，对于正在接受L-T4治疗的临床甲减患者，一旦发现怀孕，立即增加L-T4的剂量。最简单的方法是每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%）[15]。这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症。
推荐2-7：临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约30~50%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。（推荐级别A）
问题11： 临床甲减的妇女在什么条件下可以怀孕？
临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是：血清TSH 0.1~2.5 mIU/L[3]，更理想的目标是达到TSH 0.1~1.5 mIU/L[4]。虽然这两个控制水平的妊娠结局没有差别，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实：当TSH<1.2mIU/L时，仅有17%孕妇在妊娠期间需要增加L-T4的剂量[16]。
推荐2-6: 已患临床甲减妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制在0.1~2.5 mIU/L水平后怀孕。（推荐级别A）
问题12：妊娠期临床甲减的监测频度？
临床甲减患者怀孕后，在妊娠前半期应当每4周监测一次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整L-T4剂量。每4周检测一次甲状腺功能，可以检测到92%异常值。若每6周检测一次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[15]。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。
推荐2-8：临床甲减孕妇妊娠前半期（1~20周）甲状腺功能的监测频度是每4周一次。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。（推荐级别A）
问题13：妊娠期临床甲减产后L-T4剂量如何调整？
妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，产后L-T4剂量应当相应减少，并于产后6周复查母体血清TSH水平。
推荐2-9：临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查血清TSH水平，调整L-T4剂量。（推荐级别A）

三、亚临床甲状腺功能减退症
问题14： 如何诊断妊娠期亚临床甲减？
妊娠期亚临床甲减（Subclinical Hypothyroidism，SCH）是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内。
推荐3-1：妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th ~97.5th）。（推荐级别A）
问题15：亚临床甲减对妊娠结局有哪些危害？
妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险。Casey回顾性研究报告，未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局风险升高2-3倍。Benhadi等进行的病例对照研究，分析了2497名荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险[17]。Negro等进行的RCT研究筛查了妊娠早期孕妇4000名，对TPOAb阳性和TSH＞2.5mIU/L的孕妇给予L-T4干预,结果证实L-T4干预可以降低发生不良妊娠结局的风险[18]。Cleary-Goldman对10990名孕妇进行研究，发现TPOAb阴性，TSH 2.5~5.0mIU/L之间的孕妇与TSH<2.5mIU/L的孕妇相比，前者流产的发生风险显著增高[19]。Ashoor等最近报告，由于流产或死胎而终止妊娠的202名孕妇于妊娠第11-13周时TSH和FT4水平，与4318名正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于2.5百分位点的比例也显著增高。国内王森等观察756例妊娠<12周妇女的妊娠并发症，发现tsh>2.5mIU/L组流产的发生率是15.48%，显著高于正常孕妇组[20]。但是，Mannisto等分析了5805名孕妇妊娠12周时甲状腺功能检测结果，没有发现对围产期死亡率的影响[21]。最近一项荟萃分析显示，31项类似研究中28项研究支持亚临床甲减可增加不良妊娠结局发生的风险[128]。

问题16：亚临床甲减对胎儿神经智力发育有哪些危害？
妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。一项大规模的病例对照研究结果表明，与甲功正常的孕妇相比，未经治疗的亚临床甲减孕妇后代IQ评分降低7分，7岁到9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓[12]。于晓会等给予L-T4前瞻干预妊娠<7周的23例单纯亚临床甲减（TPOAb阴性，FT4正常）孕妇，对照组是53例未干预的亚临床甲减和54例正常孕妇。结果显示：母亲单纯亚临床甲减可以导致出生儿童的运动发育评分(MDI) 和智力发育评分(PDI)分别减低5.94和6.09分；L-T4干预可以使亚临床甲减母亲出生儿童的MDI和PDI得到保护，达到正常孕妇的后代水平。该课题组的另一项回顾性研究获得了相同的结论：筛查来自1268例16-20周孕妇的血清，获得单纯亚临床甲减（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕妇140例，对她们后代在出生后25~30个月时进行随访，MDI和PDI较正常对照组分别减低9.98和9.23分, 差异有统计学显著性[22]。他们进一步分析妊娠妇女TSH升高的程度与儿童智力发育的关系发现：TSH≥3.93mIU/L孕妇后代的MDI、PDI显著降低，而2.5mIU/L<TSH <3.93mIU/L孕妇后代的上述评分与正常对照组没有显著差别，提示孕妇TSH升高的程度与其后代智力发育损伤相关，他们提出孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考范围的上限（3.93mIU/L），而不应当是2.5mIU/L [23]。最近发表的CATS研究结果显示：对390例亚临床甲减或者低T4血症妊娠妇女，在平均13周启动L-T4（150μg/天）干预，测定她们出生后代3岁时的IQ，与未干预组（N=404）比较没有显著差别[129]。阴性结果可能与3个原因有关，一是妊娠13周启动干预时间过晚；二是孕妇亚临床甲减程度较轻，TSH中位数平均3.8 mIU/L；三是智商的测试指标过于粗燥，应当测试更详细的神经认知指标。
问题17：妊娠期亚临床甲状腺功能减退症应该治疗吗？
妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者应当接受L-T4治疗。一项RCT研究表明对于63例妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4 干预，会减少不良妊娠结局[24]。另一项RCT研究表明对于36名甲状腺功能正常（定义TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4的干预，早产和流产减少。但是对亚临床甲减，TPOAb阴性者可以不予治疗[130]。
亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH>妊娠特异参考值上限，L-T4的起始剂量50μg/天；TSH>8.0mIU/L, L-T4的起始剂量75μg/天；TSH> 10mIU/L, L-T4的起始剂量100μg/天。根据TSH的治疗目标调整L-T4的剂量。
推荐3-2：妊娠期妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。（推荐级别E）
推荐3-3：对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。（推荐级别B）
推荐3-4：妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗。（推荐级别B）

四、单纯低甲状腺素血症
问题18： 如何诊断妊娠期单纯低甲状腺素血症？
单纯低甲状腺素血症（Isolated Hypothyroxinemia）是指孕妇血清TSH水平正常，而FT4水平低于参考值范围的第5或者第10个百分位点。这里的参考值指的是妊娠期特异的FT4参考值（2.5th~97.5th）。表3列举了国内3所医院采用4种试剂建立的4组妊娠妇女的血清FT4的参考值。

推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个（P10）或者第5个百分位点（P5），血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th~97.5th），可以诊断为低甲状腺素血症。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。（推荐级别B）
问题19： 妊娠期单纯低甲状腺素血症有什么不良影响？
关于单纯低甲状腺素血症对胎儿发育不良影响尚不清楚。Pop等曾报道，FT4水平处于第10个百分位点以下的孕妇后代的智力评分减低[25]。这些孕妇的TSH水平通常是正常的。李元宾等发现单纯低甲状腺素血症（TSH正常、TPOAb阴性）的孕妇，其后代IQ减低[22]。荷兰Generation R study是一项非随机前瞻性研究，他们发现单纯低甲状腺素血症（血清FT4低于第5或者第10个百分位点）对孕妇后代（3岁）交流能力产生不良影响，其风险升高1.5到2倍[26]。
问题20：妊娠期单纯低甲状腺素血症应该接受治疗吗？
目前为止，还没有对单纯低甲状腺素血症干预的报告。所以对妊娠期单纯低甲状腺素血症治疗尚缺乏循证医学的证据。
推荐4-2：单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不推荐L-T4治疗。（推荐级别C）

五、甲状腺自身抗体阳性
问题21：单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇甲状腺功能可能出现哪些损害？
Glinoer等进行的一项前瞻性研究，对87例甲功正常、TPOAb阳性的妇女孕前及妊娠早期进行评估，发现有近20%妇女在妊娠时TSH>4mIU/L；Negro等进行的RCT研究证实，在甲功正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH水平随着妊娠进展而逐渐增高，在妊娠第12周平均增高1.7~3.5mIU/L，仅有19%妇女在分娩时TSH水平正常[27]。这些研究证实：在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺可以出现亚临床甲减或者临床甲减。总体来说，抗体阳性患者在妊娠前三个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现亚临床甲减或者临床甲减。
问题22：对甲状腺自身抗体阳性（甲功正常）孕妇如何治疗和监测？
应对甲功正常但甲状腺抗体阳性的孕妇实行监测，每4~6周检查一次。如果发现TSH升高幅度超过了正常范围，应该及时给予治疗[13]。由于在妊娠期对甲状腺激素的需求逐渐增高，所以在妊娠中期需要连续监测。在妊娠26~32周应至少检测一次。
推荐5-1:甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也称为甲功正常的甲状腺自身抗体阳性。（推荐级别A）
推荐5-2：甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4~6周检测一次，在妊娠26~32周应至少检测一次。如果发现TSH超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗。（推荐级别B）

问题23：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗？
自然流产是指妊娠时间不足28周且胎儿体重不足1000克而自动终止妊娠的结局。Stagnaro-Green研究组首次指出了流产和甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体阳性的病人流产风险2倍增加（17% vs 8.4%，p=0.011）[28]。Glinoer研究组报道TPO-Ab阳性者流产风险增加4倍（13.3% vs. 3.3%，p<0.001）[29]。Sezer研究组在一项前瞻性研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的流产率没有增加（28.6% vs 20%，P=NS）。然而，他们发现与足月妊娠妇女相比，有较高滴度TgAb的孕妇易发生流产。8项病例对照研究和10项随访研究的荟萃分析获得了甲状腺自身抗体和自然流产之间的关系（OR 2.30, 95% CI1.8~2.95）[30]。英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的31项研究进行了系统回顾和荟萃分析，其中19项是队列研究，12项是病例对照研究，涉及研究对象12,126例。28项研究证实甲状腺抗体与流产显著相关。抗体阳性组的流产发生率升高3倍，OR值3.90；补充L-T4组流产的发生率减少52% [128]。
问题24：甲状腺自身抗体阳性与习惯性流产之间有联系吗？
习惯性流产是指自然流产连续发生3次或以上者。Irivani研究组的病例对照研究发现习惯性流产患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高（OR 2.24, 95% CI 1.5~3.3）。Kutteh发现，与200名健康对照组比较，700名甲状腺自身抗体阳性妇女习惯性流产的发生率增高（22.5% vs. 14.5%，P=0.01）。Pratt研究组报道习惯性流产的甲状腺自身抗体阳性妇女，下一次妊娠的流产风险升高；但是Esplin研究组发现习惯性流产妇女和健康对照组之间甲状腺自身抗体阳性率没有差别[31-35]。
问题25：甲状腺自身抗体对人工辅助生殖的影响？
一些研究报告，甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖，其流产的风险显著增加[36]；另一些研究没有得出相关性[37]。对于4项研究的荟萃分析显示：甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高（RR 1.99，CI 1.42-2.79）[38]。
问题26：甲状腺自身抗体与早产之间的联系？
早产是指妊娠28~37周之间出生者。Glinoer的前瞻研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产率明显升高（16% vs. 8%，P<0.005）[29]；Ghafoor等对1500名甲功正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高（26.8% vs. 8.0%，P <0.01）；Iijima未发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产风险升高（3% vs. 3.1%）[39]；Haddow报告妊娠第一阶段，甲状腺抗体阳性妇女的胎膜早破明显增加，而早产的发生率没有增加[40]。后者的数据显示，极早产（孕32周前发生的早产）和甲状腺自身抗体阳性之间有联系[OR 值1.73（1.00~2.97）]。英国伦敦女王玛丽大学分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象12,566例，结果提示抗体阳性组早产发生率升高2倍(OR值2.07)，L-T4治疗可以使早产发生危险减少69% [128]。

问题27：L-T4干预甲状腺自身抗体对早产有治疗效果吗？

目前仅有一项来自Negro等的前瞻性干预试验[41]，与甲功正常TPOAb阴性妇女相比，甲功正常TPOAb阳性妇女早产风险增加（22.4% vs. 8.2%，P<0.01）。经L-T4干预后，早产发生率明显低于非干预组（7% vs. 22.4%，P<0.05）。
推荐5-3：甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，不推荐也不反对给予干预治疗。（推荐级别C）
六、产后甲状腺炎
问题28：产后甲状腺炎的诊断？
产后甲状腺炎（PPT）是自身免疫甲状腺炎的一个类型。一般在产后发病，整个病程持续6~12个月。典型病例临床经历三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。实验室检查TPOAb或/和TgAb阳性。TT4、FT4先升高后降低，131碘摄取率先降低后升高。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病鉴别。PPT的甲状腺毒症是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺功能亢进所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征，TRAb阳性。
推荐6-1: PPT在产后1年内发病，持续6~12个月。典型病例临床经历三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠初期TPOAb阳性妇女，30~50%发生PPT。（推荐级别A）
问题29：产后甲状腺炎的患病率？
PPT的患病率8.1%（1.1~16.7%）[42]。患有其它免疫性疾病的妇女会增加患PPT的风险。1型糖尿病发生PPT为25%，慢性病毒性肝炎为25%，系统性红斑狼疮为14%。44% PPT有Graves病病史[43]。70% PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦怀孕，会增加患PPT的风险[44].
问题30：产后甲状腺炎与产后抑郁症之间的联系？
很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，得出结论不同。两个研究报告：在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性[45,46]。另一项研究则报告两者无相关性[47]。

一项前瞻性临床试验采用L-T4 与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果显示没有差异[48]。
问题31：产后甲状腺炎的甲状腺毒症期如何治疗？
产后甲状腺炎甲状腺毒症期的症状往往比较温和，不主张给予ATD治疗[49]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量，需要用药数月。
推荐6-2:甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻断剂（例如普萘洛尔）可以减轻症状。β受体阻断剂尽量使用最小剂量，疗程尽量缩短。（推荐级别B）
问题32：产后甲状腺炎的甲减期如何治疗？
产后甲状腺炎甲减期症状严重者可以给予L-T4治疗。随访频度：每4~8周一次。在治疗6~12个月后，可以尝试逐渐减小剂量。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女不应减小L-T4的治疗剂量。
推荐6-3: 甲状腺毒症期之后，每2个月复查一次血清TSH，目的是及时发现甲减期。（推荐级别B）
推荐6-4: 甲减期给予L-T4治疗，每4~8周复查一次血清TSH。（推荐级别B）
推荐6-5: 甲减期持续治疗6~12个月后，L-T4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少L-T4的剂量。（推荐级别C）
问题33：如何估计产后甲状腺炎的预后？
一年之内10~20%甲功已经恢复正常的妇女发展为永久性甲减[50,51]。在5~8年期间，约有50%的妇女发展为永久性甲减[52]。发生永久性甲减的危险因素包括：甲减程度，TPOAb滴度，产妇年龄及流产史等。所以PPT 患者在发病后8年内，应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。
推荐6-6: 20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后8年内每年检查血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗。（推荐级别A）
推荐6-7: 使用L-T4预防TPOAb阳性孕妇PPT发生没有效果。（推荐级别D）

七、妊娠期甲状腺毒症
问题34：妊娠期甲状腺毒症的病因？
妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠甲亢综合征（Syndrome of Gestational Hyperthyroidism，SGH）也称为一过性甲亢（transient hyperthyroidism），占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占5%[53，54]。
推荐7-1：T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘摄取率和放射性核素扫描检查。更不能做131碘治疗。（推荐级别A）
问题35：妊娠甲亢综合征（SGH）的诊断？
SGH发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多，过度刺激甲状腺激素产生有关[54]。临床特点是8~10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐（Hyperemesis Gravidarum）相关，30~60%妊娠剧吐者发生SGH。妊娠剧吐临床表现为妊娠早期剧烈地恶心、呕吐，体重下降5%以上，伴有脱水和酮症，血清hCG水平升高，发病率0.5~10/1000[55]。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢复正常，妊娠19周TSH仍处于被抑制状态。SGH需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。
推荐7-2血清TSH<0.1miu ft4="">妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立。（推荐级别A）
问题36：妊娠甲亢综合征的处理？
SGH以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[56]，因为一般在妊娠14~18周，血清甲状腺激素可以恢复至正常。当SGH与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。
推荐7-3：妊娠甲亢综合征（SGH）与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。（推荐级别A）
问题37：Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择？
如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131碘治疗，有下述推荐要点：⑴患者TRAb高滴度，计划在两年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用131碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量[57]；⑵131碘消甲治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免131碘对胎儿的辐射作用；⑶甲状腺手术或者131碘消甲治疗后6个月方可怀孕。这个阶段接受L-T4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3~2.5mIU/L水平。

如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：⑴甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）对母亲和胎儿都有风险；⑵MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。妊娠T1期优先选用PTU，MMI为二线选择；⑶T1期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。
妊娠期间甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[58,59]。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关[60]。
推荐7-4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后怀孕，以减少妊娠不良结局。（推荐级别A）
问题38：控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？
常用的抗甲状腺药物（ATD）有两种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形[61]。所以在怀孕前和妊娠T1期优先选择PTU，避免使用MMI。但是最近美国FDA报告PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠T1期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的几率[62]。所以，除T1期外，优先选择MMI。PTU与MMI的等效剂量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素的水平。总的来说，ATD起始剂量如下：MMI 5~15mg/天,或者PTU 50~300mg/天，每日分次服用。对于PTU引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调查报告。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应（特别是血象和肝功能）。
β肾上腺素受体阻断剂，普萘洛尔20~30mg/天，每6-8小时服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[63]。β肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。，
推荐7-5：控制妊娠期甲亢，T1期优先选择PTU，MMI为二线选择。T2、T3期优先选择MMI。（推荐级别E）
推荐7-6：控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减。（推荐级别D）
问题39：妊娠期甲亢控制的目标？
抗甲状腺药物可以通过胎盘屏障。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。
治疗起始阶段每2~4周监测一次TSH和FT4，达到目标值后每4~6周监测一次[64]。应该避免ATD的过度治疗，因为有导致胎儿甲状腺肿及甲减的可能[65]。孕妇血清FT4是甲亢控制的主要监测指标,因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到。不推荐血清TT3作为监测指标，因为有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高[66],但是T3型甲状腺毒症孕妇除外。从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中后期可以减少ATD剂量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67];但伴有高水平TRAb的孕妇除外，这些病例中ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[68]。
推荐7-7：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4。控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限。（推荐级别B）
推荐7-8：应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当每2~6周监测一次。（推荐级别B）
问题40：妊娠期间可否采取手术疗法治疗甲亢？
妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是：⑴对ATD过敏；⑵需要大剂量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依从ATD治疗。如果确定手术，T2期是最佳时间。手术时测定孕妇TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[69]。推荐应用β受体阻断剂和短期碘化钾溶液(50~100mg/天)行术前准备[70]。
推荐7-9：妊娠期间原则上不采取手术疗法治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期。（推荐级别A）
问题41：孕妇TRAb滴度测定的意义？
TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生下列情况：①胎儿甲亢；②新生儿甲亢；③胎儿甲减；④新生儿甲减；⑤中枢性甲减。上述并发症的发生依赖下述因素：①妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[66,67]；②过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[68]；③在妊娠22~26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素[71]；④95%活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升高[57]。
妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[72]：①母亲有活动性甲亢；②放射性碘治疗病史；③曾有生产甲亢婴儿的病史；④曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢[69]。在活动性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及死亡率[73]。
妊娠24~28周时测定血清TRAb对评估妊娠结局是有帮助的。TRAb高于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母婴治疗医师合作。所以有人推荐在妊娠24~28周时检测[74]，因为抗体浓度一般在妊娠20周时开始降低。
推荐7-10：如果Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，应当在妊娠24~28周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助。（推荐级别B）
问题42：胎儿和新生儿甲亢的诊断？
Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda报告230例Graves病妊娠妇女，其中新生儿甲亢（包括亚临床甲亢）发生率5.6%,新生儿一过性甲减占10.7%。母体甲状腺刺激抗体通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺，引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb（TRAb>30%或者TSAb>300%）的Graves病妇女。通常于T2期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至产后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。
胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170/分，持续10分钟以上。（胎儿心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法，不同胎龄的甲状腺体积已有报告。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速和宫内生长迟缓[75,76]。
新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10天左右出现，由于母体抗甲状腺药物或抑制性抗体同时存在，症状体征可能在生后即出现或推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在功能性甲状腺毒症的证据、妊娠期母亲接受过抗甲状腺药物、母体甲状腺刺激免疫球蛋白滴度较高、具有继发于TSH受体突变所致的新生儿甲亢家族史等，在出生后均应密切监测新生儿甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。
新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他支持对症处理。由甲状腺刺激免疫球蛋白所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除之后即可恢复正常。
推荐7-11：对存在高滴度TRAb的孕妇，需要从T2期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能。
问题43：Graves甲亢哺乳期如何治疗？
哺乳期间适量服用ATD是安全的。因为PTU的肝脏毒性原因，应当首选MMI。MMI剂量达到20~30mg/天，对于母婴都是安全的[77]。PTU可以作为二线药物，300mg/天也是安全的。服药方法是在哺乳后分次服药，并且监测婴儿的甲状腺功能。
推荐7-12：哺乳期抗甲状腺药物应当首选MMI，20~30mg/天剂量是安全的。PTU作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用。（推荐级别A）
八、碘缺乏
问题44：妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐剂量
2007年WHO提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：⑴严重碘缺乏：尿碘<20μg/L）；⑵中度碘缺乏：尿碘20~50μg/L；⑶轻度碘缺乏：尿碘51~150μg/L；⑷碘充足：尿碘150~249μg/L；⑸ 碘超足量：尿碘250~499μg/L；⑹碘过量： 尿碘≥500μg/L。所以妊娠和哺乳妇女的碘摄入推荐量的下限是230μg/天（相当于尿碘150μg/L）[78]。普通成人碘摄入推荐量的下限是150μg/天（相当于尿碘100μg/L）
问题45：为什么妊娠和哺乳妇女要增加碘摄入量？
因为妊娠期间甲状腺激素合成增加，肾脏碘排泄增加，以及胎儿碘需求增加，妊娠妇女的碘需要量比非妊娠妇女显著增加[79]。孕前和孕期有充足碘摄入的妇女，可以保证甲状腺内充足的碘储备，能够满足怀孕期间甲状腺激素需求增加[80]。但是，对于碘缺乏妇女、妊娠内环境改变，就会导致甲状腺激素的缺乏。
问题46：如何确定妊娠期和哺乳期碘缺乏？
单次尿碘不能反映孕妇个体的碘营养状态，因为受到尿量和妊娠期间尿碘排泄量波动的影响。24小时尿碘指标优于单次尿碘，但是取样困难，不易操做。孕妇居住在碘缺乏地区，是存在碘缺乏的主要依据之一。
问题47： 严重碘缺乏对母亲和胎儿的影响是什么？
母亲严重碘缺乏可以导致母亲和胎儿甲状腺激素合成不足（低甲状腺素血症）。低甲状腺素水平会刺激垂体TSH生成和分泌增加，刺激甲状腺生长，导致母亲和胎儿甲状腺肿[81]。妊娠妇女的严重碘缺乏可以引起流产率增加，死产增加，以及出生后婴儿死亡率增加[82]。
正常水平的甲状腺激素对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成至关重要。甲状腺激素在整个妊娠期间都是必需的，尤其是妊娠初期第3~5个月。碘缺乏对母亲和胎儿甲状腺合成甲状腺激素都有影响。妊娠期间母亲和胎儿碘缺乏以及新生儿的碘缺乏对后代的认知功能都有不良影响[82-84]。严重碘缺乏母亲出生的儿童可能表现为呆小症，以长期智力低下、聋哑症以及动作僵硬为特征。
问题48： 轻中度碘缺乏对母亲和胎儿的影响是什么？
尿碘中位数为20~50μg/L被定义为妊娠中度碘缺乏。尿碘中位数为51~150μg/L被定义为妊娠轻度碘缺乏。轻中度碘缺乏妇女发生甲状腺肿的危险性增高[82]。另外，轻中度碘缺乏可能降低甲状腺素合成，对后代的认知功能产生不良影响[82,83]。轻中度碘缺乏与儿童注意力不集中以及多动症相关[85]。
问题49： 对严重碘缺乏补碘的治疗效果？
在碘严重缺乏地区，母亲在妊娠之前或妊娠初期补碘可以改善儿童的认知能力。呆小症和其他严重神经系统异常的发生率显著下降[86]。碘严重缺乏地区母亲补碘也减少了胎儿死产率以及新生儿和婴儿死亡率。
问题50： 对轻中度碘缺乏补碘的治疗效果？
轻中度碘缺乏的妊娠妇女补碘有8项临床试验[87-94]。其中2项研究了对后代智力发育的影响。对中度碘缺乏妊娠妇女补碘似乎减小了母亲和新生儿的甲状腺体积，降低了血清甲状腺球蛋白水平，对母亲甲状腺功能的影响结果不一。一些研究显示补碘后有显著的TSH下降，8项研究中4项研究获得了相似的结果[86,95-97]，有2项临床试验证实母亲TT4或FT4的水平增加[88,96]。两项研究证实，轻中度碘缺乏地区母亲在妊娠早期接受补碘可以改善儿童的神经发育[88,96]。补碘时间非常关键。如果在妊娠10-20周以后补碘，对后代神经发育的益处则消失。目前尚无对哺乳期补碘效果的临床试验。
问题51： 妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐量是多少？
WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量都是250μg/天[78]。鉴于个体饮食碘摄入量难以准确评估，美国甲状腺协学会（ATA）常规推荐所有妊娠期和哺乳期妇女在每天正常饮食基础上再补碘150μg[98]。补充剂型最好是碘化钾形式。
推荐8-1：根据WHO最新推荐标准，拟妊娠、已经妊娠和哺乳期妇女每天要保证至少250μg的碘摄入量。（推荐级别A）

推荐8-2：为保证上述碘摄入量，除了正常的饮食之外，每天需要额外补碘150μg。补碘形式以碘化钾为宜（或者含相同剂量碘化钾的复合维生素）。食物形式的补碘（例如海产品）都不能达到这个剂量要求。（推荐级别B）
问题52： 妊娠期和哺乳期碘摄入量的安全上限是多少？
WHO对妊娠妇女碘过量的定义是尿碘≥500μg/L。正常机体对急性碘过量摄入产生碘阻滞效应，即甲状腺激素合成、释放减少。碘过量持续存在时，正常机体产生碘脱逸反应，甲状腺激素的合成和分泌恢复。但是，贻患自身免疫甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损，出现甲减。胎儿甲状腺需要在妊娠36周以后方能发育健全，所以碘过量容易引起胎儿甲减[99]。碘过量主要来自含碘药物，例如胺碘酮、含碘造影剂等。
推荐8-3：妊娠期间要避免使用含碘药物和诊断试剂。每天摄碘>500~1100μg有导致胎儿甲减的危险。（推荐级别C）