痛性神经瘤

摘要  痛性神经瘤是周围神经损伤或截肢术后常见并发症,其顽固性疼痛及术后高复发率给病人带来极大痛苦。神经瘤致痛与神经生长因子及酪氨酸激酶B(TrkB)受体作用、外周及中枢致敏、大麻素CB2受体、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、神经瘤纤维结构改变等有关。其早期干预治疗包括镜子理论应用、超声引导局部注射、阿霉素应用等，以及手术神经疏导及重建神经连续性、血管化筋膜皮瓣治疗等。该文就痛性神经瘤形成、相关致痛理论及其防治作一综述。北大医疗潞安医院骨科杨国栋

关键词  痛性神经瘤；周围神经；疼痛机制；防治

1   痛性神经瘤形成

神经瘤概念是由Odier于1811年首次提出,Wood、Virdow、Ched等19世纪初有进一步报道。他们认为神经瘤是切断神经重建正常连续性失败的结果。当神经断裂后，神经纤维发生溃变，随后在溃变的基础上开始再生。当神经两断端距离太远、瘢痕组织过多，或截肢后无远端对应神经时，神经纤维无规律地向各个方向生长，与增生的纤维结缔组织盘缠在一起，形成局部肿块，即神经瘤[1]。Cravioto等[2]研究认为只有10％的神经瘤出现顽固性疼痛。Herndon等[3]也认为并非所有切断的神经都产生疼痛性神经瘤，发现用相同方法处理同一截指残端的两侧神经，一侧神经产生痛性神经瘤，而另一侧则无症状产生。

Foltan[4]等将痛性神经瘤的形成分为5个阶段:①神经与邻近组织损伤；②同时进行神经与伤口修复，以及细胞增殖与分子间信号相互作用；③伤口和瘢痕压迫；④神经对于压迫的防御反应；⑤神经再生（增殖）与损伤（压迫）之间平衡发展。他们认为如果神经纤维不能长入可能发展为神经瘤的部位，伤口及瘢痕的收缩就不会发生，也就不能形成神经瘤。外周神经外膜增殖的保护作用与神经损伤、伤口及瘢痕压迫之间存在微妙且长期的平衡。这种平衡可轻易被接触、压迫、震动及温度改变等打破，导致神经瘤细胞外信号分子、细胞因子、离子的突然释放等改变，产生神经瘤症状，而反复刺激可使神经瘤症状急性加重或瘤体增大。

现在发现越来越多的医源性神经损伤导致神经瘤形成。前臂内侧皮神经后支走行靠近肘管易在术中受损，并发前臂内侧皮神经神经瘤，发生率为81.6％（31/38），多被误诊为肘管综合征复发[5,6]。内中耳纤维化术后形成的微小创伤性神经瘤，可致病人颞部顽固疼痛[7]。腹壁肌筋膜瓣再造乳房后形成腹壁多处神经瘤[8]。文献报道，30％的神经瘤是痛性的。但从临床经验看，如果是浅表皮神经受损，其痛性神经瘤的发生率会更高[9]。

2   神经瘤相关致痛理论

2.1  神经生长因子及作用

Kotulska等[10]研究认为脑源性神经生长因子在神经瘤形成中起重要作用。通过动物实验发现，横断大鼠坐骨神经后酪氨酸激酶B(TrkB)缺陷组全部形成神经瘤，野生型组几乎没有神经瘤形成；神经再生早期，受抑制的TrkB数量减少使脑源性神经生长因子作用增强，并促进轴突生长；神经再生慢性期，TrkB缺乏可增加肥大细胞在损伤部位的浸润，并与脑源性神经生长因子共同作用吸引肥大细胞，使其脱颗粒释放一些物质（组织胺等）；肥大细胞脱颗粒与纤维化关系密切，由分散的再生纤维构成的结缔组织参与形成了神经瘤发病的恶性循环。Funakoshi等[11]也证实周围神经损伤后，局部神经营养因子及其mRNA增加，并认为远断端许旺细胞是神经营养因子的主要来源，是机体的一种保护性自身调节。Atherton等[12]认为神经断端再植入肌肉或骨中可抑制神经瘤形成，其机制之一是疼痛传导中神经营养因子可增加感觉神经元离子通道及神经肽的表达；将神经近断端从富含神经营养因子的部位（损伤或炎症的皮下）移到神经营养因子含量较少的部位（如肌肉或骨内），可以改善神经瘤症状；经免疫组化技术发现13例痛性神经瘤的神经营养因子水平与对照组正常神经相比是增高的，但神经瘤近断端植入肌肉内后疼痛缓解，其神经营养因子水平接近对照组水平。

2.2  外周及中枢致敏

Jensen等[13]认为，对神经性疼痛的理解应明白，虽然神经兴奋性增高，但神经冲动的传入是缺如或减少的，并且神经受损所致传入减少与继发神经高敏性再生及抑制解除同时发生。这种高敏性的产生与分子水平新通道的形成、受体上下调节及新受体或基因表达有关。一个重要的临床发现是，受损部位神经性疼痛及高敏性是神经传导通路损伤引起感觉缺失和神经系统失调等改变所致，而这种改变可分为外周致敏和中枢致敏两部分。外周致敏主要包括伤害性感受器致敏导致自发的伤害感受器激活，阈值降低，以及对阈上刺激的反应增强有关。伤害性感受器的致敏机制是多样的[13]。神经损伤后免疫受体在伤害性感受器上表达，由免疫细胞释放的致炎介子及神经营养因子等都参与了致敏。疼痛常被认为与钠离子通道的表达、调节、突变等引起的通道活性改变，及位于伤害感受器的神经元电流密度有关[14]。Black等[15]在人类痛性神经瘤研究中发现多种钠离子通道亚型（Nav1.3、 Nav1.7、Nav1.8）及活化的p38、细胞外信号调节激酶(ERK1) 1/2、促分裂素原活化蛋白（MAP）激酶的表达。这些为截肢后外周神经高敏性和异位活化提供了分子基础，而中枢致敏可能与大量密集的外周高敏性输入有关。但也有人认为不依赖外周输入的机制。也许后者可以解释将外周致敏作为治疗重点不会产生太长久的治疗效果[13]。神经受损可激活脊髓内的胶质细胞，而活化的胶质细胞可释放促炎性反应的细胞活素并作用于神经元。这是神经性疼痛扩散到受损神经之外邻近健康组织的重要机制[16]。

2.3  大麻素CB2受体

Anand等[17]证实大麻素CB2受体存在于多种组织，如人类背根感觉神经元、受损的神经如神经瘤等。研究[18]指出，CB2受体的活化可直接作用于感觉神经元，抑制感觉神经元活性，选择性CB2受体激动剂可减轻异常疼痛。由大麻素制成的多种复合物可靶向作用于特定的内源性大麻素系统，在神经性疼痛治疗中具有潜在价值[19] 。

2.4   α-平滑肌肌动蛋白

Desmouliere等[20]研究提出，痛性神经瘤能产生自发性收缩，故可造成无明显诱因时出现阵发性或持续性疼痛；由于机械刺激敏感性增加，神经瘤在遭受碰撞、摩擦、压迫时疼痛症状明显增加。肌成纤维细胞在正常情况下通过细胞凋亡而减少、消失，但在增生性瘫痕和纤维化性疾病中持续存在。阻止神经瘤形成、抑制纤维化、减少瘫痕组织生成、抑制α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，是痛性神经瘤治疗的重要方面。

2.5   神经瘤纤维结构改变

Battista等[21]研究显示,神经瘤结构中无髓纤维明显增加,无髓纤维与有髓纤维的比例为20∶1,而痛觉传导依靠无髓纤维和纤细的有髓纤维。疼痛沿无髓的C纤维和最细的有髓纤维A纤维传入,由于轴索表面无髓鞘,对机械刺激的敏感性增高,受到瘢痕刺激、外界接触或叩击时会引起疼痛。Tay[22]等研究显示，痛性神经瘤中无髓纤维是对照组正常神经的15倍，神经瘤中髓鞘厚度明显变薄，其中包埋的细纤维可能是神经瘤瘢痕压迫时疼痛和感觉异常的原因[23,24]。高仕长等[25]通过病理研究证实神经瘤远、近端及中央段的有髓神经纤维的髓鞘板层数差异很大,神经瘤内常见脱髓鞘病变,提示再生神经纤维的成熟度不一致,且再生神经纤维即使长入远端神经内膜管,仍可因局部瘢痕组织卡压出现继发性损害。这也许是神经瘤切除、再吻合后神经功能仍无法改善，甚至加重的原因。

2.6  其他

神经瘤相关致痛学说还包括负载增加、肾上腺素敏感性及神经生理功能破坏学说、纤维间串联学说等[26]。

3   痛性神经瘤相关治疗

3.1  早期预防及干预

为防止截肢(指)后产生痛性神经瘤,在处理残端时于比较高部位用快刀将神经切断,任其回缩到正常组织内。术中避免粗暴地剥离、牵拉和挤压神经,或将神经残端置于瘢痕组织或感染区内[27]。Marcol等[28]研究提出切断神经时采取斜切断方式，可预防神经瘤形成。对10只大鼠单侧坐骨神经行30度斜切断并与对照组横断比较，发现斜切组神经几乎没有神经瘤形成。有研究[29]从直接抑制神经残端再生能力出发，用高频电刀焦化处理神经残端， 能够很好地预防痛性神经瘤形成。

Rosen等[30]提出的镜子理论可能有助于痛性神经瘤症状的改善。镜子理论有潜在的感觉重建作用，并已用于治疗病人因神经高敏造成的感觉过敏和疼痛不能被触及。镜子理论的原理是触及健侧时应用镜子产生视错觉，像是触及无痛的患侧。这样重复进行将会减弱神经高敏，最后产生中枢脱敏。

3.2  药物治疗

王涛等[31]应用阿霉素神经干注射联合神经瘤切除或松解治疗痛性神经瘤，取得良好效果。阿霉素神经干注射可起到相应神经节药物切除的作用，从而减少疼痛信号向中枢传递，达到减轻疼痛的目的。阿霉素也许可以让产生疼痛的神经纤维丧失再生能力，并可能成为防治痛性神经瘤的常用药物。

近年兴起在超声引导下进行神经瘤部位局部麻醉药和类固醇药物注射，使痛性神经瘤的治疗有了一定进展。Fischler等[32]选择超声引导神经定位方法，对1例需要入院和鸦片类药物控制疼痛的61岁坐骨神经瘤病人神经瘤周围注射0.75％罗哌卡因（15 ml）、1：2000000肾上腺和甲强龙（20 mg），病人经4次注射后疼痛很好缓解，只需口服少量镇痛药，病人满意。超声引导局部注射是痛性神经瘤诊断及治疗方法[33]，被认为是一项治疗痛性神经瘤的革新技术。

3.3  手术治疗

痛性神经瘤一旦形成，就应进行手术治疗。对此已基本形成共识[1]。尹维田等[34]从神经瘤形成及神经瘤致痛原因人手，提出神经疏导及重建神经连续性方法，取得了比较好的疗效。该方法是将神经残端与神经、肌键、静脉或骨骼肌等组织缝合。疏导神经沿着缝合的组织进行再生，避免神经瘤形成，同时重建神经连续性。肌腱或骨骼肌纤维均可疏导神经沿肌腱、肌肉组织生长，按顺序排列，且它们的外膜组织又可防止周围组织中成纤维细胞浸入干扰。大体显微解剖学及光学显微镜下观察均证实，无神经瘤形成。

Dellon等[35]报道1例拇指再造病例再造后无感觉功能，采用可吸收神经导管重建拇指桡侧和掌侧神经感觉，30个月后病人两点辨别觉及触觉得到较好恢复，在重建部位没有形成神经瘤。Meek等[36]报道用可吸收神经导管修复趾足底总神经的痛性神经瘤，术后病人未诉神经瘤疼痛不适，但感觉恢复不满意；认为神经导管没有重建感觉，但很好地治疗了神经瘤疼痛。

Atherton等[37]对7例孤立的前臂外侧皮神经神经瘤行近断端植入肱肌，取得良好效果；认为前臂外侧皮神经神经瘤植入肱肌比植入肱桡肌的神经游离距离短，而且即使神经近断端植入肱桡肌术后效果不满意，仍可以再植入肱肌，并可取得较好疗效。

Kakinoki等[38]通过动物实验证实，股神经结扎3周后可形成神经瘤。将神经瘤切除后神经近断端植入股静脉,发现2～6周内再生的神经轴突沿着静脉生长，最长可长入3 cm；第8周时开始退化，第12周时形成半球形残端，无神经瘤形成；神经近断端没有钠离子通道积累，故对静脉植入部位的刺激不会轻易使神经断端产生去极化，出现神经瘤症状。Koch等[39]通过动物实验也指出，神经近断端植入静脉可抑制神经瘤形成。对23例痛性神经瘤病人行神经瘤切除断端并植入邻近静脉，随访26.5个月有12例获得完全和持久的疼痛缓解，8例仍有轻微疼痛，优良率87％[9]。从以上统计看，断端静脉植入的效果最好。由于静脉丰富，神经断端移动不超过4 cm就可找到合适的静脉植入。静脉管腔内没有促进神经瘤形成的神经营养因子，而且血流可抑制轴突再生，但需要松解游离神经并行神经与静脉的稳固固定。Koch等[40]对８例下肢神经瘤行神经瘤切除结合近断端静脉植入，７例取得满意疗效。Balcin等[41]进行双盲对照试验，对20例下肢痛性神经瘤病人行神经瘤切除结合近断端肌内植入或邻近静脉植入，结果在疼痛缓解程度、感觉恢复、肢体活动度及功能恢复等方面得出相似结论。

Krishnan等[42]采用血管化筋膜皮瓣治疗7例痛性神经瘤，取得满意效果，6例术前需要规律服用阿片类镇痛药者术后不再需要，且有5例恢复以前工作。Kakinoki等[43]用逆行血管岛状皮瓣治疗9例指尖痛性神经瘤，术后病人疼痛很好缓解，手部功能恢复得到较好改善；认为血管化筋膜皮瓣虽然复杂，但却是多种治疗方法无效时应考虑选择的手术方法。

总之，在目前痛性神经瘤形成机制不完全清楚的情况下，对不同部位痛性神经瘤采用不同处理方法应该是合理的。例如对乳房再造后形成的多发神经瘤，臀外侧神经瘤行神经瘤切除，断端植入软组织、血运丰富部位；对肋间神经瘤，断端可植入腹直肌内；对髂腹下神经瘤及腹股沟神经瘤，断端不应留在腹壁肌肉内，因为躯体活动可使疼痛症状复发，而应游离神经至腹横筋膜水平，烧灼伴行血管并适当牵拉后切断，使其回缩到腹膜后间隙[8]。对手指残端，以采用静脉桥接、神经移植为佳；对前臂残端，多采用神经肌健缝合；对高位肢体神经瘤，可考虑神经骨骼肌缝合方法。若临床条件许可，可以考虑在急诊或初次手术时处理残端，采取以上相应办法行神经疏导或重建神经连续性，以预防神经瘤形成[33]。若上述治疗效果不佳，可考虑采用血管化筋膜皮瓣治疗。

4   展望

痛性神经瘤的治疗是困难的，一些特殊部位痛性神经瘤的处置更为棘手。对不同部位的神经瘤采用不同处理方法，应用神经性疼痛靶向治疗药物可能会取得满意疗效。对痛性神经瘤基础，对多种钠离子通道亚型（Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8）及活化的p38、ERK1/2、MAP激酶、大麻素CB2受体等相关药物的进一步深入研究，将为痛性神经瘤疼痛治疗带来更光明的前景。