世界狼疮日：当狼疮遇上妊娠与新生儿

作者丁香诊所：聂顺利

2004年5月的第七届国际狼疮大会上，与会代表提出将每年的5月10日作为「世界狼疮日」(World Lupus Day)。当届大会就此达成了共识。自此，每年5月10日便与「狼疮」紧密联系在一起。在「狼疮日」来临之际，「风湿时间」将推出狼疮相关的系列文章。南京总医院肾脏病科周岩

随着系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)诊疗技术的进步，今天的SLE病友的预后有了较大改善。

来自北京协和医院单中心的病例注册研究显示：SLE患者整体1、3、5年生存率分别为99.2%、95.9%、94.3%。

来自上海仁济医院单中心的研究数据显示：针对1572个SLE病人的长期跟踪研究数据提示，标准化寿命表25年生存概率为78.4%。

随整体预后改善，狼疮病友的新问题凸显：如何安全怀孕、生产？

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生育能力保护问题

由于年龄、疾病和治疗药物的影响，一旦罹患狼疮，狼疮病友不得不考虑生育能力问题。

环磷酰胺是重症狼疮必须的药物之一，但环磷酰胺严重损伤卵巢、睾丸。中国内地还有不少医生喜欢使用雷公藤治疗狼疮。虽没有足够可靠的对照研究证实，但普遍认为雷公藤对性腺的损伤更甚于环磷酰胺。

风湿医生在接诊SLE病友时，必须坦诚的跟病友沟通交流生育期望、生育能力保护等相关问题，尽可能保护狼疮病友的生育能力。

随着对吗替麦考酚酯认识深入，普遍认为：中-重症SLE病人使用吗替麦考酚酯就可以达到跟环磷酰胺一样的疗效。因此尽可能对育龄期狼疮病友使用吗替麦考酚酯，而不是环磷酰胺。

然而，对很多进展迅速的极危重症狼疮病人而言，环磷酰胺仍不可替代。那该怎么办呢？

对于男性，保留生育能力的首选措施通常为冻存射出的精液。由于未来月经的女童来说，环磷酰胺很难损伤，因此一般不需特别处理。而已来月经的女性可选择冻存胚胎或卵母细胞。但很显然，对重症女性狼疮病友而言，通常不太可能采集卵细胞。

当遇到这种情况，倾向于选择使用抑制卵巢的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂来保存成年女性生育力。

GnRH类似物可竞争性结合GnRH受体、抑制垂体促性腺激素的释放。由此而减少卵巢分泌雌激素、抑制原始卵泡的发育、减少卵巢的血流灌注，最终起到保护卵巢功能的作用。

一般选择使用环磷酰胺治疗前使用GnRH类似物。如需立即用环磷酰胺，则也可同时使用。

欧洲抗风湿病联盟(EULAR,The European League Against Rheumatism)近期发布的狼疮女性妊娠相关指南肯定了使用GnRH来保护成年女性的生育力。推荐级别为2/B级，专家一致强度为9.5。

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女性怀孕的条件

众所周知，狼疮本身就增高了怀孕失败率，增高流产风险，增加孕期并发症，增加胎儿风险等。因此，普遍的共识提倡应该在狼疮处于静止情况下备孕，而且至少应静止6个月。

那么什么叫狼疮静止呢？一般认为是同时满足如下条件：

（1）无自觉症状；

（2）停用免疫抑制剂（羟氯喹不属于免疫抑制剂）；

（3）激素在15 mg/天及以内；

（4）尿蛋白定量在24小时500 mg以内；

（5）肝肾功能、心肺功能正常；

（6）血压控制良好。

虽然多数女性狼疮病友可以较短时间达到该目标，但的确有些重症狼疮病友相对困难。医生应尽可能保护狼疮病友生育力的前提下，尽早实现狼疮病情的稳定好转。

如果是病情未控制住，病友已经怀孕（无论是有意或者无意）了呢？即使不停免疫抑制剂，也应该尽可能选择对胎儿相对安全的药物，比如硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司。必要时可以用免疫球蛋白等协助病情控制。

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怀孕狼疮病友的监测目标

狼疮病友怀孕时的主要高危信号：

（1）活动性狼疮、狼疮肾炎。比如尿蛋白量偏高；

（2）抗磷脂抗体阳性：增加孕妇血栓风险；

（3）抗Ｒo/SSA、抗La/SSB阳性：带来新生儿狼疮(Neonatal lupus,NL)。

大多数风湿科医生已对于前两者的风险和防控措施较为熟悉。比如，阿司匹林预防子痫，阿司匹林+肝素来减少血栓风险等等……因此这里不再多说。我们重点讨论新生儿狼疮(Neonatal lupus,NL)。

NL是一种「被动转移型」自身免疫性疾病。主要在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和干燥综合征，以及其他SSA/Ro和/或抗SSB/La抗体阳性母亲分娩的婴儿中发病。其发病率约1%-2%。

值得注意的是：在孩子出生时，有部分「母亲并没有狼疮或其他自身免疫的症状」——没有发病，但此时因为母亲已有自身抗体而罹患NL。

NL最常见表现是皮疹。NL皮疹通常为边缘活动性凸起而中心轻微萎缩的红斑性环状皮损或弓形斑疹。主要位于头皮和眼眶周围区域，但有时也见于身体的其他部位。虽然该皮疹常带来担心害怕，但无需治疗。因为它在婴儿6-8月龄前会自行消退。

NL需要担心的是心脏并发症。NL婴儿中约10%在诊断时伴有心肌病或在以后发生心肌病。而这些带来更高的胎儿死于子宫内而流产、或出生后猝死。因此不排除因为流产而低估了NL的发病率的可能性。

先天性完全性心脏传导阻滞是NL最严重的表现。子宫内或新生儿期诊断的所有先天性完全性心脏传导阻滞病例中，80%-95%的病例是由NL所致。这种胎儿的完全性心脏传导阻滞可能是胎儿死亡并流产的原因。

图5心脏传导系统异常是NL带来的高危情况

目前建议针对红斑狼疮、或已知相关抗体阳性的孕妇根据如下措施检测。

（1）胎儿多普勒超声的时间分别在早,孕期(11～14周)、中孕期(22～24周)，孕后期应每月监测1次。监测的内容包括脐动脉、子宫动脉、静脉导管和大脑中动脉，以筛查早期(孕34周前)宫内生长发育受限(intrauterine growth restriction，IUGＲ)。

（2）对于SSA/Ro和SSB/La自身抗体检测阳性的女性，应在妊娠期间通过频繁的胎儿超声心动图检测心脏传导阻滞。虽然证据还不够充分，但倾向于考虑以下做法：

妊娠18周至26周期间，每周进行1次脉冲式多普勒胎儿超声心动图检查。之后每隔1周进行1次，直至32周。这是因为因为胎儿最易患病的时期是在胎龄18周至24周期间。在这一高危时期内，正常窦性心律(normal sinus rhythm,NSR)可在7日内进展至完全性传导阻滞。

（3）对SSA/Ro和/或抗SSB/La抗体妊娠女性应足量使用羟氯喹，即每天0.4 g。根据胎儿心脏超声监测结果，一旦发现高危情况则予以静脉用人血免疫球蛋白、血浆置换或激素冲击。

图6胎儿心脏超声对NL检测有较大帮助

随着时代进步，今天的风湿科医生应该承担起让狼疮病友们享受美好家庭生活的责任！