如何认识与处理别嘌醇片引起的重症药疹？

别嘌醇(Allopurinol)为次黄嘌呤的异构体，是黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制剂，可阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物。临床主要用于：①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。剂型为片剂。2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到别嘌醇片不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。广东省中医院内分泌科罗露露

一、别嘌醇片的严重皮肤及其附件损害

别嘌醇片严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例）、重症多形红斑型药疹（6例）、中毒性表皮坏死松解症(1例)。

【典型病例1】患者，男，34岁，因“高尿酸血症”口服“别嘌醇片”0.2g，日3次。连续服用20天后，全身初见皮疹，类似麻疹，并开始发热38℃，后升高至40.7℃。患者在外院一直以“病毒疹”治疗，后出现全身皮肤脱落，尤以面部为重，并有红肿。经检查发现患者谷丙转氨酶为285IU/L，肝功能异常,诊断为：剥脱性皮炎。停用“别嘌醇片”，予“葡萄糖酸钙注射液”、“地塞米松磷酸钠注射液”、“复方倍他米松注射液”抗过敏，“多烯磷脂酰胆碱胶囊”护肝治疗。7天后症状明显改善，14天后全身（特别面部）不再脱皮，红肿消退，皮肤仅有少许发红，体温恢复正常。

【典型病例2】患者，男，57岁，10月20日因“痛风”口服“别嘌醇”0.1g日1次。11月9日面部出现红斑肿胀，疼痛明显，皮疹逐渐增多，渐累及躯干及四肢；11月11日开始皮疹迅速加剧，全身红肿，躯干部似烫伤样改变，自行停药；11月15日出现发热，最高体温38.5℃。11月18日就诊，诊断“重症多形红斑型药疹”，予“地塞米松”10mg静滴；11月19日住院治疗。入院查体：面部、躯干及四肢见大小不等的红斑、肿胀；躯干部似烫伤样改变，丘疹，部分融合，未见水疱；口腔、外阴部粘膜糜烂、破溃。入院后予皮质激素静滴抗过敏，相应补钾补钙及保护胃黏膜等支持治疗。至12月12日，患者一般情况良好，体温正常，无不适主诉，四肢及面部皮疹已脱落，无痒感、痛感等不适，口腔外阴粘膜修复完整，予出院。

【典型病例3】患者，男，45岁，4月20日患者因“尿酸高”就诊，给予口服“别嘌醇片”。4月29日患者出现乏力，畏寒，双眼不适等症状。自服退烧药及局部用滴眼剂，症状未见缓解，并于4月30日起前胸开始出现红斑，双手心出现红斑基础上的松弛性水疱，伴高热，体温最高达40℃。5月3日尿常规：尿胆原3+，蛋白质微量；血生化：ALT 120 IU/L,AST 101 IU/L,ALB 32g/L；5月4日皮科查体：患者全身弥漫暗红色斑疹，红斑基础上可见樱桃至核桃大水疱，最大直径达7cm，疱壁薄，松弛，疱液呈黄色，部分水疱破溃，以躯干部为主的皮疹大面积融合，表皮松解。躯干、耳后、上肢可见散在糜烂面，口、眼、生殖器粘膜糜烂，双眼睑水肿，唇可见糜烂、结痂，双手肿胀，尼氏症（+），诊断为：中毒性表皮坏死松解症。5月5日血生化：ALT 171 IU/L，AST 80 IU/L，ALP 98 U/L，GGT 123umol/L，TBiL 20.7umol/L,DBiL 11.2 umol/L，TBA 7.2umol/L；停用别嘌醇片，给予甲强龙、美罗培南静滴，血浆1400ml分4天静滴，外用莫匹罗星软膏、炉甘石洗剂，红霉素眼膏、氯霉素眼水。5月19日病情好转，复查血生化：ALT 100 IU/L，AST 26 IU/L，ALP 84 IU/L，GGT 62umol/L，TbiL 6.7umol/L，DBiL 3.3umol/L，TBA 4umol/L，各项指标均有好转。

二、不合理用药问题

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库病例报告分析显示，该产品存在临床不合理使用现象，而不合理用药增加了用药风险。不合理用药主要表现为：

1、禁忌症用药部分说明书中指出“对本品过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。”数据分析显示，有“对本品过敏、严重肝肾功能不全的患者”使用别嘌醇片的病例。

【典型病例】患者，女性，75岁，有青霉素类、头孢类、磺胺类药物、抗痛风药过敏史。因“右肱骨外科颈骨折、高血压病、痛风性肾病”入院。入院后患者应用舒血宁注射液、参附注射液、依那普利片、仙灵骨葆胶囊等对症治疗。患者于10月17日开始口服别嘌醇片0.2g，日3次。10月18日开始出现红色斑疹，有痒感；予左西替利嗪片2.5mg，口服，日1次；地塞米松10mg，肌注，日2次以及炉甘石洗剂外用对症治疗。至10月20日，患者皮肤呈大片紫红色斑，其上出现大小不等松弛型水疱，以颈部皮肤和大腿内侧皮肤为著，尼氏征（+），伴颜面部浮肿。口腔粘膜糜烂及眼睑粘膜浅表糜烂，有黄白色分泌物。全身皮肤有触痛感，体温在38-39℃之间，伴胸闷、气紧，诊断为“中毒性表皮坏死松解症”。立即停用所有可疑药品，予地塞米松10mg，静点，日1次；西米替丁0.2g，静推，日1次；左西替利嗪片5mg，口服，日1次；莫匹罗星软膏外涂以及生理盐水洗眼等。至10月22日患者诉皮肤痛感减轻。

2、存在药物相互作用

老年人的基础疾病相对较多，从而联合用药、合并用药比率较高，发生药物相互作用的情况也较常见。从别嘌醇片病例分析中可以看出，别嘌醇片合并用药的现象较多。合并使用的药品主要有抗高血压药、血脂调节药、利尿药、降糖药、抗感染药物等，具体品种有秋水仙碱片、阿司匹林肠溶片、吡嗪酰胺片、卡托普利片、辛伐他汀片等。其中还有一些病例使用了说明书明确提示与别嘌醇片存在相互作用的药物：如氨苄西林、华法林。

【典型病例】患者，男，76岁，因“腹痛、发热1周”入院，入院诊断“急性胆囊炎，深静脉血栓形成后（病史3年）”，术后一直服用华法林抗凝，既往“慢性肾功能不全”病史1年余。近期因尿酸高给予别嘌醇片0.2g，口服，日1次；碳酸氢钠片0.5g，口服，日1次治疗。入院后因“急性胆囊炎”给予0.9%氯化钠注射液40ml+头孢地嗪钠针2.0g，静点，日2次；奥硝唑针0.5g，静点，日2次抗感染治疗。入院2天后，查房时发现患者全身出现大片风团，躯干为主，无瘙痒，予停用可疑过敏药物头孢地嗪钠、别嘌醇片等，予氯雷他定片、10%葡萄糖酸钙针静推、氯苯那敏针肌注抗过敏治疗。入院治疗10天后患者全身有多发脱屑性红斑，颜面水肿，眼裂缩小，考虑为“剥脱性皮炎”，继续予抗过敏对症治疗。

3、不适当的用药时机和用药剂量

（1）在别嘌醇片药品说明书和2010年版《临床用药须知》均提示：①别嘌醇片不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。②必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后（一般发作后两周左右）方开始应用。数据分析显示有部分病例报告中患者是在痛风性关节炎急性炎症发作期使用了别嘌醇片。

【典型病例】患者，男，55岁，10月13日体检发现血尿酸507umol/L，伴时有膝关节疼痛，给予别嘌醇片0.1g，口服，日3次。10月20日开始出现头痛、无皮疹，10月24日开始出现头痛、双睑红肿，于眼科就诊后，给予口服阿莫西林，及滴眼药水（利巴韦林、氧氟沙星）。10月29日出现全身皮疹，双睑红肿加重，口腔粘膜糜烂、发炎，考虑阿莫西林过敏，予停服阿莫西林及别嘌醇片，给予激素治疗后症状于11月28日完全缓解。继续按医嘱服别嘌醇片，服用1片后出现双睑不适反应，自行服第二片，第三片后症状明显加重，并出现全身潮红、皮疹、双睑红肿。（2）别嘌醇片说明书【注意事项】指出“有肾、肝功能损害者及老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。”从死亡病例和严重病例分析中显示有些老年人并未减量使用药物。

【典型病例】患者，男，83岁。于2011年12月21日始规律服用别嘌醇片0.1g，日3次，于2012年1月7日始双下肢出现皮肤瘙痒，淡红色皮疹，并开始逐渐蔓延全身。于2012年1月15日始出现发烧，自服维C银翘片、阿莫西林等药物3天，以及门诊予“头孢泊肟酯、克感利咽口服液”等药物后，症状仍没改善。2012年1月19日予停服别嘌醇片，于2012年1月26日入院治疗，查体：T:39.7℃，Bp:134/74mmHg，全身皮肤可见暗红色充血性皮疹，无水疱及脓疱，双侧呼吸音正常。实验室检查：白细胞:21.17×109/L，降钙素原检测4.33ng/ml，谷丙转氨酶:166IU/L，谷草转氨酶:74IU/L，血清总胆红素:21.7umol/L，直接胆红素测定:8.6umol/L，肌酐:152.8umol/L。体温呈弛张热或双峰热，偶咳嗽，痰少。经初始治疗方案后症状仍没有改善，于2012月1月29日，医嘱予地塞米松5mg静推,体温能逐渐降至正常，皮疹颜色较前减退。于2012月2月3日始，医嘱予泼尼松片10mg，口服，日3次,后体温一直维持正常，全身皮疹逐渐消退，于2012月2月10日出院。

三、相关建议

鉴于别嘌醇片的严重不良反应较多，除与药品本身特性有关外，还与多种因素如患者个体差异、超剂量使用、不当配伍用药、给药时机等有关，建议临床医生在使用别嘌醇片时，需注意剂量、特殊人群，避免超适应症用药，严禁禁忌证用药；过敏体质患者、高敏状态患者慎用；注意合并用药，防止发生药物相互作用；服用后，如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时到皮肤科诊治。

四、别嘌醇使用时的常见问题

1.别嘌醇是什么药品，主要用于治疗何种疾病？

别嘌醇(Allopurinol)为次黄嘌呤的异构体，是黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制剂，可阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物。临床主要用于：①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。剂型为片剂。

2.别嘌醇片严重皮肤及其附件损害主要有哪些？

别嘌醇片严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎、重症多形红斑型药疹、中毒性表皮坏死松解症。

3.临床使用别嘌醇片应注意什么？

临床医生在使用别嘌醇片时，需注意剂量、特殊人群，避免超适应症用药，严禁禁忌证用药；过敏体质患者、高敏状态患者慎用；注意合并用药，防止发生药物相互作用；服用后，如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时到皮肤科诊治。

4.何为重症药疹?

药疹是最常见的药物过敏反应之一,是通过注射、口服、吸入等途径使用药物，引起的多种类型的皮肤粘膜反应。大多数的药疹表现比较轻微，可以通过停药相应治疗好转。重症药疹是指病情危重、可能危及生命或者需要入院治疗的药疹，如重症多形性红斑型药疹、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎等。这种药疹发病率非常低，但死亡率比较高；常常表现为泛发全身的皮疹，皮疹形态多样，如红斑、靶样损害、大疱、脓疱等；除皮疹，患者还会出现粘膜损伤，如口腔、眼部、生殖器等部位粘膜损伤，此外，患者还会伴有发热、肝、肾功能损伤。

5.哪些药物可能导致重症药疹?

文献称可致敏药物有100多种，常用药物有抗菌药、解热镇痛药、抗惊厥药等，已知可以导致重症药疹的药物有别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英钠、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、奈韦拉平、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑及柳氮磺胺吡啶等。国外已有研究提出某些药品（如卡马西平）引起的重症药疹与某些基因类型相关。

6.应该如何做减少重症药疹的损害？

使用了已知可以导致重症药疹的药物出现皮疹后应立即停药并就医。尽量避免同时使用高风险的品种。科学合理的使用药物。

7.服用别嘌醇前应检测HLA－B5801基因

HLA-B5801是人类庞大的基因组中的一个基因，根据目前的研究，它与药物过敏引起的严重皮肤不良反应高度相关，这其中就包括别嘌醇。在亚裔人群中（包括我国），HLA-B5801的阳性率较高，这也成为亚裔人群服用别嘌醇的重要顾虑之一。早在2008年，中国台湾地方行政部门就已经发布指令，在服用别嘌醇前必须进行HLA-B5801检测。美国风湿病学会在2012年的痛风诊治指南中也建议亚裔人群在服用别嘌醇前检测HLA-B5801基因。而在大陆，尚不能广泛开展相关检测，目前对于别嘌醇使用前的HLA-B5801检测也未强制要求。为了提高别嘌醇使用的安全性，我科已经开展HLA-B5801的检测，应用于临床实践。我们建议痛风患者在服用别嘌醇前，进行该基因的检测，以提高用药的安全性。因此，别嘌醇并非不能用，只要我们小心用药，检测HLA-B5801，就能够大大增加别嘌醇用药安全性。