血管生成因子VEGF、bFGF、TNF-α及PCNA与子宫内膜异位症血...

浙江大学医学院

妇产科学

2000级硕士研究生：   斯学军 

      导   师：  郑  伟 教授

 浙江大学医学院附属第二医院妇科郑伟

前言

血管形成(angiogenesis)是指从原先存在的毛细血管中以发芽或非发芽的方式，产生新生血管的过程。血管形成是胚胎发育、创伤愈合、炎症及肿瘤生长、演进过程中很重要的生物学行为。在生理情况下的血管形成是一个严密受控的过程，因需要而发生，诱导消除血管形成便停止。血管形成的始动因素包括组织代谢负荷增加而血液供应不足及细胞本身的遗传性所决定的诱发血管形成的能力。血管形成确切的机制尚不完全清楚，在肿瘤组织中，此过程的发生目前认为主要是由于肿瘤组织细胞、巨噬细胞及内皮细胞等产生血管生成因子与抑制因子的失衡。

子宫内膜异位症（endometriosis EM）多发生于生育年龄的妇女，其发病率呈逐年上升趋势，但其病因及发病机制至今未明。EM属良性疾病，但它的生物学行为却与恶性肿瘤类似，尤其是同样具有组织侵袭和血管形成的能力。根据Sampson的子宫内膜种植学说，经血中所含腺上皮细胞和内膜间质细胞可随经血逆流，经输卵管进入腹腔，种植于卵巢和邻近的盆腔腹膜，异位病灶在腹腔种植成功后，其进一步的发展必须要有新生血管的建立，才能维持内膜的生存与发展，显然血管形成在EM的发病中具有重要作用。同时经血逆流是一种几乎所有的妇女都有的常见生理现象，实际上只有一小部分发生内膜异位症，有理由认为，子宫内膜异位症的发生不单纯是经血逆流的结果，其中涉及到在位内膜某些异常的特征以及盆腔内环境等因素。近年来研究发现，血管形成调控因子包括血管内皮

 

Endometriosis 2006, 1; 1                                     子宫内膜异位症协会

        

生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），碱性成纤维细胞生长因子(base fibroblast growth factor, bFGF)，增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）,在血管形成中起重要作用。

VEGF是血管形成过程中最为关键的血管刺激因子，VEGF和酪氨酸激酶受体，包括Fit-1和KDR相结合，引起二聚物形成及受体的自身磷酸化，VEGF受体结合导致细胞内Ca离子浓度迅速升高，以及内膜细胞内三磷酸肌醇水平升高。VEGF的生物活性的调节受控于转录水平及翻译后水平。研究表明，正常的子宫内膜有VEGF的表达，VEGF蛋白主要分布在内膜腺体，基质染色相当分散。雌性激素对正常人内皮细胞及腺癌细胞的VEGF基因表达有上调作用1。VEGF诱导血管形成，有助于月经期子宫内膜的修复，还可以提高微血管的渗透性，引起纤维基质形成。子宫内膜异位症是月经期正常位置的子宫内膜返流入腹腔，吸附在腹膜层，并种植、生长所致。因此新的血管建立是逆流内膜种植成活及发展成为EM的关键。而VEGF对正常血管生长和病理性新生血管生长起重要的调节作用，因此， VEGF表达对子宫内膜异位种植成功和发展有重要的作用。  

bFGF是一种多功能生长因子和血管生成因子，具有促细胞有丝分裂和诱导新血管生成作用2，研究表明，子宫内膜局部产生的bFGF在受卵巢激素调节过程中，通过自分泌和旁分泌方式介导，与子宫内膜周期性增殖、分化、剥脱和修复密切相关，提示bFGF可能在子宫内膜异位症发病过程中具有重要作用3。

PCNA是DNA聚合酶σ的辅助蛋白，为DNA复制所必需。PCNA随细胞增殖周期的不同而变化，在G1后期和S早期诱导DNA合成活跃，分裂相增多。在细胞增殖和转化过程中，其量发生明显变化，因此其表达可反映细胞增殖活性。在肿瘤的诊治中已作为预测肿瘤细胞分化程度、浸润深度、淋巴结转移、化疗效果以及以后的指标之一4。研究表明，PCNA表达与子宫内膜细胞增殖活动有关，其表达随月经周期的改变而改变。

TNF-α是主要由活化的巨噬细胞和一些肿瘤细胞合成，TNF参与机体免疫功能、炎症反应、细胞凋亡等功能调节。TNF-α参与血管生成包括血管内皮细胞增殖。研究发现，TNF-α与子宫内膜异位症的发生有关，TNF-α功能失调可能是子宫内膜异位症发生的重要病理环节。

在子宫内膜异位症中尽管有显著的血管形成，但血管形成的分子机制尚不清楚，对有上述血管形成相关的重要因子在子宫内膜异位及在位内膜中的表达及相关意义尚不深入。因此，研究上述分子在内异症中的表达及其调节，可以从血管形成方面探究内异症的发病机制，还可以利用血管形成因子为治疗靶点，阻断血管形成新的内异药物治疗方案。本研究采用免疫组织化学方法检测血管内皮生长因子(VEGF)，碱性成纤维生长因子(bFGF)，肿瘤坏死因子（TNF），增殖细胞核抗原（PCNA）在EM患者在位及异位内膜中的表达，并与正常内膜组比较，进一步探讨血管生成因子在子宫内膜异位症发生发展中的作用。

 

一、 资料与方法

1. 研究对象

异位内膜组：2000年12月至2003年1月在嵊州人民医院因子宫内膜异位症行卵巢子宫内膜异位症囊肿切除的患者32例，年龄22~45岁，术后病理检查证实为卵巢子宫内膜异位囊肿，并且异位病灶组织内可见完整的腺体和间质，选用异位内膜腊块标本32份，其中增生期14例，分泌期18例。

在位内膜组：因子宫内膜异位症行卵巢子宫内膜异位症囊肿切除的患者32例，选用在位内膜腊块标本32份，其中增生期14期例，分泌期18例。

正常对照组：因子宫肌瘤行子宫切除术后取子宫内膜的患者共33例（病理检查显著增生期内膜17例，分泌期内膜16例），年龄32～48岁，术后病理证实为正常子宫内膜组织。

全部患者月经周期规则，无内分泌疾病及其它内外科疾病，术前3个月无甾体类激素治疗史。子宫内膜按各周期组织形态学特点并结合月经周期作出判断，由病理科医师复核。

2. 主要试剂

   鼠抗人VEGF单克隆抗体，鼠抗人bFGF单克隆抗体，鼠抗人PCNA单克隆抗体  ，鼠抗人TNF-α单克隆抗体及SP试剂盒均购自北京中山生物技术有限公司。

 3.方法

（一）石蜡标本中应用SP免疫组织化学染色方法（链霉菌抗生物素蛋白－过氧化酶连接法）分别测定VEGF、TNF-α、PCNA及bFGF在内膜组织中的表达情况，用正常胎盘组织作为阳性对照，每组均用PBS代替一抗作为阴性对照。

4.免疫组织化学评定标准

用定位定性法，低倍镜下观察切片5个视野，取其平均值为每张切片的观察结果，根据染色强度与范围作出每张切片分级。结果评定方法：VEGF、TNF-α、bFGF阳性效应产物为棕黄色颗粒，分布于胞浆，PCNA结果以细胞核内出现明确的棕黄色颗粒的细胞为阳性细胞，细胞浆显色不记入。以细胞浆或细胞核着色程度（浅、中、深）及计数100个细胞中的阳性细胞数来判定。

组织学评分：

阴性（-）：细胞无着色，记分为0分

弱阳性（+）：细胞轻度着色染成淡黄色，阳性细胞数<25%，记分为1分

阳性（++）：细胞着色染成黄色，阳性细胞数<25%～50%，记分为2分

强阳性（＋＋+）：细胞明显着色，呈棕黄色，阳性细胞数>50%，记分为3分

其中阴性、弱阳性、阳性和强阳性分别表示不表达、弱表达、中度表达和强表达。结果判断在双盲下进行，每张切片有两位病理医师分别计数。

5.统计学处理

研究数据以X+ s表示，应用SPSS统计软件，对资料进行配对资料的t检验，两样本均数比较的t检验和直线相关分析。

 

 

二、 结  果

 

1. 卵巢子宫内膜异位囊肿患者异位与在位内膜及对照组子宫内膜VEGF的表达

无论在位与异位内膜，VEGF蛋白主要局限存在于腺上皮细胞胞浆中，可在整个月经周期中检测到，同时也分散存在于周围间质细胞及血管内皮细胞胞浆中，见图1。VEGF在EM患者的在位和异位内膜组织中的阳性表达率分别为84.38％和78.13％，强阳性表达率分别为43.75％和25％；明显高于正常对照组（P<0.05），见表1。异位患者在位内膜及正常对照组内膜中的VEGF表达呈周期性变化，分泌期表达强度显著高于增生期（P<0.05）；而EM患者异位内膜VEGF的表达强度增生期与分泌期无显著性差异（P>0.05），无周期性变化。异位内膜组同在位内膜组比较其表达强度则无统计意义，见表2。

 

表1  VEGF在EM患者与正常子宫内膜组织中的表达

 

组别

n

VEGF的表达

阳性表达率

％

强阳性表达率％

0

1

2

3

EM异位组

32

6

2

12

12

81.25  *

37.50  △

EM在位组

32

6

4

14

8

81.25  *

25.00  △

对照组

33

9

9

12

3

66.67

9.09

VEGF阳性表达率与正常对照组相比 * P<0.05，强阳性表达率与对照组相比△P<0.05。

 

 

表2  EM患者异位与在位内膜及正常对照子宫内膜不同月经期VEGF的表达强度

 

组别

整个月经周期

增生期

分泌期

n

x±s

n

x + s

n

x + s

EM

异位

32

1.75±1.05 *

14

1.50±1.01 △

18

1.94±1.06

在位

1.94±1.11 *

1.00±0.96 △

2.67±0.49

正常对照组

33

1.25±0.98

17

0.65±0.50

16

1.83±0.78

VEGF表达强度与正常对照组相比 * P<0.05，内膜增生期与正常对照组相比△P<0.05。

 

图1：A:VEGF在卵巢子宫内膜异位症在位内膜中的阳性表达

              B: VEGF在卵巢子宫内膜异位症异位位内膜中的阳性表达

 

2. 卵巢子宫内膜异位囊肿患者异位与在位内膜及对照组子宫内膜bFGF的表达    

三组bFGF主要为腺上皮着色，染色部分为胞浆和胞膜，呈胞浆型，在周围间质细胞即肌层中也有少量表达，见图2。bFGF的表达没有明显的周期性改变。EM患者在位内膜组bFGF阳性表达率及强阳性表达率分别为81.25％和40.63％，显著高于对照组（P<0.05）；而EM异位组与对照组bFGF阳性表达率无差异显著性（P>0.05），见表3。进一步分析不同月经周期内膜的bFGF表达发现，EM在位内膜的表达差异主要表现在内膜增生期（P<0.05），而分泌期表达强度无差异，见表4。

 

图2：A: bFGF在卵巢子宫内膜异位症在位内膜中的阳性表达

B: bFGF在卵巢子宫内膜异位症异位位内膜中的阳性表达

 

表3  bFGF在EM患者与正常子宫内膜组织中的表达

 

组别

n

VEGF的表达

阳性表达率

％

强阳性表达率％

0

1

2

3

EM异位组

32

8

6

13

5

75 

15.63 

EM在位组

32

6

2

14

10

81.25  *

 31.25 △

对照组

33

9

8

12

4

72.73

12.12

bFGF阳性表达率与正常对照组相比 * P<0.05，强阳性表达率与对照组相比△P<0.05。

 

 

表4  EM患者异位与在位内膜及正常对照子宫内膜不同月经期bFGF的表达强度

 

组别

整个月经周期

增生期

分泌期

n

x±s

n

x + s

n

x + s

EM

异位

32

1.47±1.05

14

1.21±1.05

18

1.67±1.02

在位

1.88±0.97 *

1.36±0.92 △

2.28±0.67

正常对照组

33

1.18±0.96

17

0.99±0.72

16

1.39±1.09

bFGF表达强度与正常对照组相比 * P<0.05，内膜增生期与正常对照组相比△P<0.05

 

 

3. 卵巢子宫内膜异位囊肿患者异位与在位内膜及对照组子宫内膜PCNA的表达

    三组PCNA表达主要为细胞核着色，见图3。EM患者在位内膜组及正常对照组PCNA表达有明显周期性特点，增生期高于分泌期（P<0.05）。在位内膜组及正常对照组PCNA阳性表达率分别为78.13％和78.79％，强阳性表达率分别为18.15％和12.12％，两组差异无显著性（P>0.05）；与在位内膜不同，异位内膜组增生期与分泌期PCNA的表达无明显差异，而阳性表达率及表达强度显著高于EM在位组与对照组（P<0.05），见表3、4。

 

 

图3：A: PCNA在卵巢子宫内膜异位症在位内膜的阳性表达

      B: PCNA在异位子宫内膜中的阳性表达

 

表5  PCNA在EM患者与正常子宫内膜组织中的表达

 

组别

n

VEGF的表达

阳性表达率

％

强阳性表达率％

0

1

2

3

EM异位组

32

3

3

14

12

90.63  *

37.50  △

EM在位组

32

7

7

12

6

78.13 

 18.75

对照组

33

7

11

11

4

78.79

12.12

PCNA阳性表达率与正常对照组相比 * P<0.05，强阳性表达率与对照组相比△P<0.05。

 

 

 

 

 

 

表6  EM患者异位与在位内膜及正常对照子宫内膜不同月经期PCNA的表达强度

 

组别

整个月经周期

增生期

分泌期

n

x±s

n

x + s

n

x + s

EM

异位

32

2.09±0.92 *

14

2.29±0.91

18

1.94±0.93 △

在位

1.53±1.04

2.42±0.51

0.83±0.78

正常对照组

33

1.38±0.96

17

2.00±0.68

16

0.89±0.70

PCNA表达强度与正常对照组相比 * P<0.05，内膜增生期与正常对照组相比△P<0.05

 

4.卵巢子宫内膜异位囊肿患者异位与在位内膜及对照组子宫内膜TNF-а的表达

    TNF-а蛋白位于细胞浆内，阳性细胞整个细胞均染成棕黄色，阳性表达细胞呈片状散在分布（见图4）。EM患者在位内膜组及正常对照组TNF-а表达有明显周期性特点，分泌期高于增生期（P<0.05），呈显著的周期性改变，三组TNF-а表达强度无显著性差异（P>0.05）见表7，8。

图4   A: bFGF在卵巢子宫内膜异位症在位内膜中的阳性表达

B: bFGF在卵巢子宫内膜异位症异位位内膜中的阳性表达

 

 

表7  TNF-а在EM患者与正常子宫内膜组织中的表达

 

组别

n

VEGF的表达

阳性表达率

％

强阳性表达率％

0

1

2

3

EM异位组

32

6

9

15

2

80.99

6.25

EM在位组

32

4

12

10

6

87.50 

 18.75

对照组

33

7

10

11

7

81.25

21.21

 

表8  EM患者异位与在位内膜及正常对照子宫内膜不同月经期TNF-а的表达强度

 

组别

整个月经周期

增生期

分泌期

n

x±s

n

x + s

n

x + s

EM患者

异位内膜

32

1.41±0.82

14

1.07±0.74*

18

1.66±0.93 △

在位内膜

1.56±0.91

0.79±0.41*

2.17±0.98

正常对照组

33

1.55±0.96

17

1.07±0.68*

16

1.67±0.70

EM患者在位内膜及异位内膜和正常对照组内膜增生期与分泌期TNF-а表达强度比较，* P<0.05，

 

5. VEGF、bFGF、PCNA在EM患者在位和异位内膜及正常对照组表达的相关性分析

异位内膜组VEGF与bFGF表达的相关系数r=0.758（P<0.05）,在位内膜组VEGF与bFGF r=0.675（P<0.05），正常对照组VEGF与bFGF表达的相关系数r=0.549（P<0.05），说明两因子的表达呈正相关，即两者同向表达。但PCNA与VEGF、bFGF两者没有明显的相关性。在位及正常对照组内膜TNF-а与VEGF表达的相关系数分别为r=0.60（P<0.05）、r=0.83（P<0.05）,但TNF-а与bFGF、PCNA两者没有明显相关性。

 

 

 

讨  论

 

血管内皮生长因子与子宫内膜异位症

VEGF基因位于6号染色体的p12~p21区，基因全长为28kb，由7个内含子和8个外显子组成。基因转录的mRNA以不同的方式剪切形成5种VEGF异构体，通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合发挥生物学效应。子宫内膜的VEGF来源于子宫内膜腺上皮细胞和基质细胞，其中内膜基质中的巨噬细胞也参与了VEGF的产生。最近的研究表明，内膜中性粒细胞也是VEGF的一个来源5~6。此外，子宫螺旋动脉的平滑肌细胞，血管内皮细胞及分泌期子宫内膜的自然杀伤细胞亦均产生VEGF7。正常妇女子宫内膜的腺体分泌VEGF，主要进入腺腔8。研究表明，正常内膜VEGF呈周期性表达，分泌期高于增生期。Shifren等报道9，EM患者腹膜异位病灶的VEGF表达与在位子宫内膜相似，在腺上皮呈灶形分布，间质周围较分散。本研究应用免疫组化方法检测EM患者异位与在位内膜及对照子宫内膜VEGF表达，结果发现EM患者异位与在位内膜的VEGF表达均高于正常对照组，与Donnez等的研究结果相同10。EM患者在位和正常对照内膜的VEGF在分泌期腺上皮的染色强度明显升高，提示在分泌期内膜种植更易于成功。VEGF是调节血管生长的重要因子，高水平VEGF有利于腹腔逆流区域内膜的种植，认为VEGF通过促新生血管生成参与形成EM的病理过程，EM患者在位内膜VEGF水平的升高可能是异位内膜成功种植和生长的重要因素。

碱性成纤维细胞生长因子与子宫内膜异位症

bFGF是一分子量为16~18KD的单链肽，它的基因位于人第4号染色体,bFGF广泛存在于各个胚层细胞内，其基因无信号肽序列，翻译产物缺乏进入内质网进行外分泌的信号肽，正常情况下血清和体液中的浓度极低或不存在。因此，存在于细胞中的bFGF，在组织损伤、细胞坏死或细胞膜有微小破裂时才释放。胞内合成的bFGF需要分泌至细胞外才能发挥生物学作用，或以旁分泌和自分泌起作用。bFGF与靶细胞上的受体结合后，受体二聚体化进一步活化酪氨酸激酶及胞浆内相关蛋白磷酸化，从而启动信号传递级联反应，通过通过影响RNA聚合酶Ⅰ加强核蛋白体基因的转录，最终引起细胞增殖和分化，促进组织再生、血管形成和创伤愈合等。

bFGF及其受体表达于正常子宫内膜组织中。Rusnati等报道子宫内膜存在高浓度的bFGF，在整个月经周期中表达量无变化。但Fujimato等使用ELISA和RT-PCR方法同时检测bFGF mRNA以及bFGF蛋白，结果月经周期中浓度并非恒定，增生期内膜bFGF mRNA处于高水平并恒定不变，但bFGF水平随着增生期进展而升高，分泌期bFGF mRNA以及bFGF均下降，并由此推测整个增生期中持续高水平的bFGF mRNA促进了bFGF 的合成与积累，并在分泌期迅速消耗，因为增生期高浓度的bFGF可促进新血管生成11。Sangha等用原位杂交和免疫组化定位显示，在整个月经周期中子宫内膜腺上皮和间质细胞均表达bFGF mRNA，不随月经周期而变化12。 本研究检测结果显示，bFGF在子宫内膜中表达主要为腺上皮着色，染色部分为胞浆和胞膜，呈胞浆型，在周围间质细胞即肌层中也有少量表达，bFGF的表达没有明显的月经周期性改变。

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，理论上说，病情的发展取决于异位子宫内膜细胞的增生和血管侵袭能力。研究发现，体外培养的异位子宫内膜组织细胞中加入E2不能促进细胞DNA合成，而加入bFGF则DNA合成显著增加。

Ferrianni等研究发现，内异患者的在位内膜和异位内膜均表达具有免疫活性的bFGF，在腺上皮表达强烈，但不随月经周期变化，间质细胞少量表达13。本研究表明，bFGF在EM的在位和异位内膜中均有表达，但不随月经周期而变化，间质细胞少量表达，与Ferrianni等的研究结果一致。推测bFGF在异位内膜的增殖及血管生成中发挥重要作用。研究还发现，EM在位内膜bFGF表达显著高于正常对照的子宫内膜组织，但异位内膜与正常内膜没有差异。与Di等报道一致14，提示EM患者在位内膜高度表达bFGF可能与EM患者内膜的增殖活跃程度有关，通过组织局部bFGF中介，使逆流的子宫内膜细胞易于种植，并在促进其进一步增殖及形成异位病灶中起重要作用。

肿瘤坏死因子与子宫内膜异位症

TNF-α 具有广泛的生物学作用，包括抗肿瘤、免疫调节细胞凋亡、细胞毒性等。TNF-α通过与其受体结合引发信号传递，使细胞内蛋白磷酸化和脱磷酸化，激活NF-κB。研究表明，正常子宫内膜组织上皮中有TNF-α的表达，TNF-α在增生期较少，分泌期逐渐增加，月经期达到高峰15。 同时发现TNF-α存在于分泌期螺旋小动脉壁，血管内皮细胞呈高度表达，故TNF-α在内膜的过度表达是引起组织出血、坏死和月经的机理之一,同时TNF-α表达受卵巢激素调节。与上述研究一致，在位子宫内膜TNF-α呈周期性表达，但EM患者在位及异位子宫内膜与正常对照内膜TNF-α表达没有显著差异,另一项研究表明，EM患者腹液TNF-α浓度明显高于正常妇女16，进展期子宫内膜异位症明显高于静止期状态者，重症患者腹腔液TNF-α浓度最高17， 表明TNF-α能够刺激异位内膜细胞生长。TNF-α还具有诱导异位子宫内膜炎性细胞因子的释放，能够诱导子宫内膜异位组织分泌IL-6，引起异位细胞增殖和盆腔粘连；TNF-α还能诱导腹膜间皮细胞IL-8的分泌增加，促进血管生成18,  有助于异位子宫内膜的种植。由此可见，TNF-α促进异位内膜增殖，炎症细胞浸润，新生血管生成，组织粘连从而形成异位病灶。

增殖细胞核抗原与子宫内膜异位症

增殖细胞核抗原（PCNA）是一种核内蛋白质，是DNA聚合酶δ的附属蛋白，协调DNA前导链和后随链的合成；PCNA的出现与细胞增殖有关，可作为评价细胞增殖状态的一个指标。PCNA的表达随月经周期而改变，增生期显著高于分泌期。本研究表明，EM患者在位及异位内膜与正常对照在位内膜PCNA的表达没有显著差异，而且异位病灶PCNA的表达没有显著的周期性改变， EM患者在位子宫内膜腺上皮在增生方面与正常妇女子宫内膜没有改变，异位病灶腺上皮增殖活性亦没有增强趋势，推测异位内膜腹腔种植后在增生方面并没有变化，仍然属于良性的增殖，PCNA在子宫内膜异位症的表达没有临床意义。

血管生成因子的协同作用

很多细胞因子及生长因子本身并没有直接刺激血管形成作用，但它们可以通过调节VEGF的表达发挥直接的致血管形成和抗血管形成作用19。 EM的形成与进展是一个复杂的过程，与EM血管生成有关的细胞因子有bFGF、TNF-α、TGF－β等，这些细胞因子可能与VEGF具有协同效应，其中bFGF对VEGF有直接的调节作用。Brown等研究报道，bFGF和VEGF具有协同效应，bFGF通过上调VEGF基因表达，进而影响血管生成，在月经周期中参与子宫内膜的修复及新血管的生成20。本研究结果亦证实VEGF与bFGF、TNF-α的协同作用，但与PCNA无协同作用，但有关具体的作用机制有待进一步研究探讨。

综上所述，新生血管形成与EM的发生、发展关系密切，并得到许多实验资料的支持。但与血管形成有关的各种因子种类繁多，且与肿瘤、炎症及某些生理过程有着交叉关系，各自的确切作用以及何种因子起主导作用还不明了。

 

 

 

 

 

结 论

 

1、VEGF、bFGF、TNF-α及PCNA均表达于在位及异位子宫内膜中，其中VEGF、TNF-α及PCNA呈周期性表达。

2、子宫内膜异位症患者在位及异位内膜VEGF、bFGF的过度表达可能在内异病灶形成中起重要作用。

3、VEGF与bFGF在促进异位病灶血管形成过程中具有协同作用。

4、子宫内膜中TNF-α、PCNA的表达与异位病灶血管形成无明显相关性。

 

参考文献

 

1.       Shifren JL, Tesng JF, Zaloudek CJ, et al. Ovarian steroid regulation on vascular for angiogenesis during the mestrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 3112-3118.

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