骨质疏松症治疗药物大盘点

专家简介：郑龙坡，医学博士、博士后，主任医师、教授、国际AO讲师团讲师、英国莱斯特大学（University of Leicester）荣誉博导。现任上海市创伤急救中心主任、同济大学附属第十人民医院骨科创伤中心主任、骨科智能化微创诊疗中心主任。开展各类手术约8000余台，擅长复杂骨盆及髋臼骨折的微创治疗；复杂四肢骨折、关节内骨折、胸腰椎骨折、骨不连、骨坏死、骨缺损的微创治疗；股骨头无菌性坏死、膝关节骨关节炎、类风湿性关节炎的手术治疗；复杂髋、膝、肩、肘等人工关节置换与翻修；骨盆及四肢肿瘤的切除与功能重建、微创治疗；腰腿痛、腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症的微创治疗；退行性及运动性关节损伤的微创治疗等，在国内较早开展了射频消融技术微创治疗骨与软组织肿瘤的系列工作。

骨质疏松症是一种骨强度降低而导致骨折风险增高的骨病。随着人们对骨生物学认识的进一步提高，过去几年内骨质疏松症的治疗取得了重大进步。

来自马萨诸塞州总医院的 Sian 等对当前骨质疏松症的治疗方法进行了综述，文章在线发表于 2015 年 5 月的 Current Opinion of Rheumatology 杂志上。

 骨生物学和治疗骨质疏松症的关键概念

 1. 骨重塑是矿化骨被破骨细胞重吸收，成骨细胞分泌形成骨基质，之后矿化的过程。骨重塑是维持成人骨骼强度的重要过程。

 2. 由于衰老、雌激素缺乏或其它代谢性疾病，骨吸收超过骨形成，从而导致骨质疏松症。

 3. 用于治疗骨质疏松症的抗吸收药物能够抑制破骨细胞功能、阻止骨吸收。合成代谢药物能够增加骨形成率。

 当前骨质疏松症治疗药物

 表 1. 抗骨折药物循证临床疗效

表 2. 骨质疏松症个体化疗法

抗吸收药物

抗吸收药物通过抑制破骨细胞的功能，缓解骨丢失。主要的抗吸收药物包括双磷酸盐类、地舒单抗和选择性雌激素受体调节剂。

 1. 双磷酸盐类

 （1）最常用的抗吸收药物，骨质疏松症一线治疗药物。

 （2）双磷酸盐被吸附到矿化骨表面，被破骨细胞内化，从而干扰骨重吸收的生物化学过程；同时也能诱导破骨细胞凋亡。

 （3）双磷酸盐类可有效减少新椎体骨折和髋部骨折发生率。

 （4）双磷酸盐类可深入骨内，具有长效作用，停药后较长时间仍具有有益作用。

 2. 地舒单抗

 （1）首个用于治疗骨质疏松症的生物药物，是一个完全人源化 RANKL 单克隆抗体。该药能够与 RANKL 结合，防止 RANKL 与 RANK 结合。

 （2）地舒单抗能够抑制破骨细胞的激活和功能。

 （3）地舒单抗能够降低椎体骨折、髋部骨折和非椎体骨折风险。

 （4）地舒单抗与其它生物制剂合用可能会增加感染风险。但是临床试验未发现感染风险增高，也未见机会致病菌感染的报道。

 （5）在 RA 患者中，地舒单抗与感染发生率增加无关。

 3. 选择性雌激素受体调节剂

 （1）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是一组雌激素受体激动剂/拮抗剂，具有组织选择作用。 

（2）雷洛昔芬在骨组织中具有选择性雌激素受体激动活性，在乳腺和子宫内膜组织中具有选择性雌激素受体拮抗活性。

（3）雷洛昔芬能够减少浸润型乳腺癌风险，不会增加子宫内膜癌风险。

（4）雷洛昔芬增加椎骨 BMD，减少椎体骨折发生率，对髋部骨折无效。

（5）骨质疏松症患者应当考虑 SERMs，特别是那些乳腺癌风险升高以及高危骨折风险患者。

合成代谢药物

 1. 特立帕肽是 PTH 类似物，是首个用于治疗骨质疏松症的合成代谢药物。

 2. 特立帕肽能够降低椎体骨折和非脊柱骨折风险。

 3. 在曾患有严重或多发性椎体骨折的患者中，特立帕肽可有效地降低椎体骨折风险。

 4. 特立帕肽也可用于严重骨质疏松症患者，以保证骨组织快速形成。

 5. 经特立帕肽治疗一个疗程后，应当使用抗吸收药物，以保存或增加 BMD 的增长量。

特殊临床情况下的个体化骨质疏松症疗法（详见表 2）

一些病例需要内分泌科医生或其它代谢性骨病专家共同治疗。例如慢性肾疾病（CKD）患者，因为这些患者由于患有其它骨病（如 CKD 代谢性骨病）和维生素 D 缺乏，BMD 较低。在动力缺失性骨病患者中（一种 CKD 代谢性骨病），没有必要使用能够降低骨转换的骨质疏松症药物。

在肾小球滤过率（GFR）为 30-60 mL/min 的患者中，推荐通过测定钙、磷酸钙、25-羟维生素 D 和 PTH 水平筛选 CKD 代谢性骨病患者。可将实验室指标正常的患者作为无 CKD 患者处理，实验室指标异常患者在治疗前应当适度进行深入检查。

对于 GFR<30 mL/min 患者来说，治疗指征不同（BMD 不能用于预测骨折风险），CKD 代谢性骨病发生率增加。在 CKD 患者中，选择患者、检查和治疗骨量低下时应倍加谨慎。

另一种建议共同治疗的临床情况是 PTH 轻微升高、25-羟维生素 D 水平正常。临床医生应当进行适当的检查以确定导致 PTH 升高的原因。

在原发性甲状旁腺功能亢进症病例中，当出现明显的临床表现时（骨和肌肉疼痛、高钙尿症），可进行外科评估。存在骨质疏松症时，可进行外科会诊。但是临床判断仍然很重要，特别在是 PTH 轻微升高的患者中。

非典型股骨骨折和下颌骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）定义为颌面部骨外露和坏死，8 周内不能痊愈。经牙科手术患者，服用抗吸收药物增加 ONJ 风险。

患有恶性肿瘤相关疾病、静脉注射高剂量双磷酸盐类患者，发生 ONJ 的风险最高。ONJ 风险与抗吸收药物疗程和累积剂量成比例。

一项最新的荟萃分析表明，非肿瘤患者 ONJ 发病风险升高 2.3 倍。但是，这一并发症极为罕见，估计的发生率为 0.02%－0.06%。ONJ 与双磷酸盐类有一定的联系，虽然少见，但是这一风险明显远大于药物潜在的益处。

长期使用双磷酸盐类患者常出现非典型股骨骨折（AFFs），使用地舒单抗患者少见。越来越多的证据证明双磷酸盐类与 AFFs 的相关性。但是，也有研究表明使用和未使用双磷酸盐类患者之间，AFF 发生率没有区别。

当服用双磷酸盐类患者出现股阴痛时，临床医生应当进行影像学研究，以便能够进行早期检查、干预和预防非典型股骨骨折。

双磷酸盐类药物休药期

治疗后骨折风险评估很重要。低、中危骨折风险患者，服用双磷酸盐类 3~5 年后可考虑停药；高危患者需仔细考虑双磷酸盐类停药的时间和期限。

髋部 BMD 是治疗后骨折风险重要的预测因子。

序贯/联合疗法

抗吸收药物和合成代谢药物联合使用有潜在的提高 BMD 和骨强度的作用。但是出于费用考虑，以及联合疗法不见得能增加益处，联合疗法没有被广泛使用。尽管如此，联合疗法在高危骨折风险患者中起着一定的作用。

PTH 疗法联合抗吸收药物（地舒单抗或双磷酸盐类药物）能够增加 BMD。联合治疗组髋部 BMD 增量优于单药治疗组。

对于曾接受双磷酸盐类治疗，但是仍处于极高危髋部骨折风险的患者来说，联合疗法非常有用。这类患者可在继续使用双磷酸盐类的同时，加用特立帕肽。对于严重骨质疏松症初治患者，特立帕肽联合地舒单抗治疗提高髋部和脊柱 BMD。

 未来骨质疏松症药物

人源化骨硬化蛋白单克隆抗体：romosozumab 和 blosozumab。Romosozumab 能够增加脊柱、全髋关节和股骨颈 BMD，疗效优于特立帕肽和阿屈膦酸盐。romosozumab 能够增加骨形成标志物，减少骨吸收标志物。该药的不良反应为注射部位反应。

奥当卡替是选择性组织蛋白酶 K 抑制剂，能够抑制骨吸收，显著增加 BMD，降低偶发骨折的发生。

 目标导向的骨质疏松症疗法

这种疗法的基础是将 BMD 或无骨折期作为明确的治疗目标。医生可根据这些治疗目标，在治疗不达标的情况下采取强化疗法，或减少患者不必要的治疗时间。这种方法充分利用了开发骨质疏松症药物的最新进展。

 关键点小结

近年来，骨质疏松症有了更多的治疗选择。除双磷酸盐类外，地舒单抗、特立帕肽和 SERMs 的引入为新的疗法打开了大门，这其中包括不同临床情况下的个体化疗法（基于患者并存病和个人意愿）；以优化治疗效果为目标的联合疗法；目标导向疗法。

对骨生物学认识的不断提高促进了新的治疗药物的发展，包括 romosozumab 和奥当卡替。

上市后药物监测发现了几个双磷酸盐类的安全性问题。双磷酸盐类治疗患者应当考虑停药期，因为延长治疗可能会增加不良反应，例如下颌骨坏死和非典型股骨骨折。