免疫治疗在肺癌脑转移患者中的应用现状及前景

    既往脑转移瘤的治疗方法都必须克服血脑屏障。驱动基因阴性肺癌脑转移患者，现有治疗手段中位OS仅为8个月左右，迫切需要新疗法来满足这部分患者的治疗需求。传统观念认为CNS是免疫豁免器官，阻挡免疫效应细胞、分子进入中枢神经系统，抗原无法到达CNS附近淋巴结，MHC低表达，抗原无法呈递等原因导致CNS中的抗原无法激活淋巴细胞，T细胞不能在CNS中与抗原发生作用。免疫检查点抑制剂治疗（以下简称免疫治疗）能否给肺癌脑转移患者带来临床获益是临床医师非常关注的热点问题。

1董主任您好，传统观念认为CNS是免疫豁免器官，免疫治疗在肺癌脑转移患者中的疗效有限，您怎么看待这个问题？

肺癌脑转移的确是肺癌这个疾病最常见的转移部位。在首诊的时候大约有10%的患者会有脑转移，而在整个病程中50%的患者都会出现脑转移。肺癌脑转移发生以后患者会有比较严重的症状，比如认知障碍、头痛、恶心、呕吐，严重的影响生活质量，所以说对患者和家庭的负担也是增加的。肺癌脑转移是肺癌这种全身疾病的局部表现，因此它需要在全身治疗的基础上加上局部治疗。既往我们的全身治疗就包括化疗、靶向治疗和抗血管生成治疗，局部治疗就包括手术和放疗。放疗包括局部的立体定向的放疗，以及全脑放疗。这些治疗手段也的确取得了一定的成绩，但是仍然有提高的一个空间。既往认为脑部就是颅内的免疫豁免器官，但是近年来发现不然。研究者发现，在脑转移瘤尤其是肺癌脑转移瘤内发现有PD-L1的高表达，表达率高达52%，同时在脑转移瘤实质周围我们也发现了CD3+TIL细胞的浸润，基质和癌旁都有。这些现象提示免疫细胞可以浸润到脑转移瘤的周围，也提示免疫治疗在脑转移中兴许有着新的希望和可能。

2从现有临床研究数据看，肺癌脑转移患者免疫治疗的疗效和安全性如何？

从目前公布的肺癌免疫治疗研究中可以看到，绝大多数研究都纳入了脑转移患者，但是有严格的条件限制，比如要求是无症状脑转移、既往接受过治疗且稳定的脑转移、无需使用激素治疗的脑转移等；对于那些有症状脑转移、未经治疗的脑转移、癌性脑膜炎、新发脑转移均被排除在研究之外。既往免疫检查点抑制剂在脑转移瘤中的研究更多集中在恶性黑色素瘤上，对于肺癌脑转移我们目前还没有前瞻性的大样本的数据，都是一些临床研究亚组中的分析、一些小样本的分析，或者是一些临床研究的EAP的数据。我们看到这些数据都还不错。

在OAK研究中，我们看到无症状脑转移亚组的探索性分析显示，免疫单药治疗对比化疗组有效率、PFS得到了很好的提高，安全性是良好的。这也体现出免疫治疗在脑转移瘤中也有很好的一个应用前景。今年ESMO汇报的一项汇总分析研究结果提示我们，对于PD-L1阳性的肺癌脑转移患者，我们使用帕博利珠单抗单药治疗对比化疗，可以提高这部分患者的OS、ORR和DOR，同时我们也可以看到安全性是良好的，并没有增加IO引起的毒副反应。所以这也给我们进一步的提示，IO治疗在脑转移瘤中有着很好的应用前景。加上一些以前的回顾性研究，包括免疫联合化疗的回顾性研究显示，免疫联合治疗组相较于化疗组，可以显著改善肺癌脑转移患者的OS、ORR和DOR。此外针对有症状脑转移的恶性黑色素瘤患者双免疫联合治疗的疗效和安全性研究也显示，双免疫联合治疗可以给患者带来更好的获益。这些研究都告诉我们免疫治疗可以提高肺癌脑转移，甚至一些肾癌脑转移和恶黑脑转移患者的颅内疗效，包括延长PFS，甚至OS都有显著改善的空间。当然，现在有很多RCT研究正在进行中，我们也期待这些研究的结果给我们更好的一个提示。

3您如何看待肺癌脑转移患者免疫联合放疗的治疗前景？

刚刚也谈到了放疗是脑转移的一个非常重要的局部治疗方式。实际上我们认为放疗与免疫结合以后会发挥1+1>2的效应。放疗可以激活免疫新抗原，新抗原激活以后可以募集更多的淋巴细胞聚集到肿瘤周围，改变微环境发挥抗肿瘤的一个效应。那么在这个时候如果加上了免疫检查点抑制剂，包括抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗，可能1+1>2的效应就出现了。

放疗联合免疫治疗，其实我们有很多数据来支撑。在恶黑脑转移、肾癌脑转移甚至在肺癌脑转移患者中的一些回顾性的研究中，我们看到我们可以使用伊匹木单抗，也可以使用抗PD-1单抗。免疫检查点抑制剂跟放疗联合的时机有同步的也有序贯的，我们甚至可以看到同步比序贯的疗效更好。一项回顾性分析接受SRS-SRT治疗肺癌脑转移、恶黑脑转移和肾癌脑转移的研究显示，SRS同步免疫治疗相较于SRS序贯免疫治疗，OS时间明显延长。关于免疫联合放疗在肺癌脑转移患者中的应用仍有诸多疑问，比如放疗的分割剂量、序贯的方式以及联合免疫的方式，到底是放疗联合抗CTLA-4单抗，还是放疗与双免疫联合，需要更多前瞻性研究来回答这些问题。

另一方面，放疗给我们带来的一个问题就是，我们一直会纠结或者是担心放射性脑损伤。那么现在也有数据的支撑，就是放疗联合免疫治疗以后可能会增加放射性脑损伤和脑坏死的几率。但是也有一部分文献认为免疫联合放疗以后，不会增加放射性脑坏死的几率。那么到底增加与否，我们需要更多的RCT研究，或者更多的RWD的研究来证实这样一个结论。