抗抑郁药用于神经病理性疼痛的镇痛机制

     抗抑郁药最初不作为镇痛药使用，但据报道其对慢性疼痛有镇痛作用。具有镇痛作用的抗抑郁药包括经典的三环类抗抑郁药（TCA）和相对较新的5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。然而，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），常用于治疗抑郁症，但对慢性疼痛无效。心理问题在慢性疼痛中起重要作用，长时间的疼痛会导致焦虑、抑郁状态，增强疼痛感觉。抗抑郁药物可改善抑郁状态进而抑制慢性疼痛，然而，抗抑郁药的镇痛效果与抗抑郁效果不完全相关，镇痛起作用较快，几天到一周时间就可表现出镇痛效果，而抗抑郁效果需要2-4周。

      抗抑郁药的药理作用涉及去甲肾上腺素和5-羟色胺转运蛋白，抑制神经递质的重摄取，导致突触间隙中去甲肾上腺素和5-HT含量增加。“需要治疗的数量”（NNT）指得到1例有利结果需要治疗的病例数，数值越小表明疗效越强，TCA的NNT约为2-3，双通道TCA的NNT是2.1，去甲肾上腺素再摄取抑制剂的NNT是2.5，SNRI的NNT为5.0，SSRI的NNT为6.8。结果表明，双通道抗抑郁药比选择性单通道抗抑郁药具有更强的镇痛作用，去甲肾上腺素较5-HT镇痛作用强。我们的研究结果支持α2-肾上腺素能受体在脊髓背角抑制神经性病理性疼痛的重要性。研究使用脊神经结扎（SNL）的神经病理性疼痛大鼠模型，结扎一侧的L5脊神经，当使用爪压试验对结扎侧的后爪施加机械压力时，缩足阈值减小，产生机械性痛觉过敏。脑源性神经营养因子（BDNF）可使与α2-肾上腺素能受体偶联的GS活化，导致脊髓背角的胆碱能中间神经元释放乙酰胆碱，进而诱导毒蕈碱受体释放γ-氨基丁酸（GABA），有助于α2-肾上腺素受体对神经性疼痛的抑制作用。通过向SNL大鼠的腹膜内注射度洛西汀，可提高缩爪阈值至少4小时，但效果在24小时后消失。当连续三天注射度洛西汀后，缩爪阈值逐渐增加，恢复至SNL之前水平。缩爪阈值的增加可通过鞘内注射α2肾上腺素受体拮抗剂而逆转。通过单次腹腔注射抗抑郁药，如阿米替林（TCA）、度洛西汀、氟西汀、帕罗西汀（SSRI），可增加脊髓背角的去甲肾上腺素含量。此外，氟西汀和帕罗西汀对去甲肾上腺素转运蛋白有弱的抑制作用，因此其增加去甲肾上腺素的作用可能是间接的。结果表明，增加脊髓中去甲肾上腺素的含量对抗抑郁药抑制神经病理性疼痛起着至关重要的作用。

      蓝斑（LC）是脑中合成去甲肾上腺素的主要部位。下行去甲肾上腺素能神经元是重要的内源性镇痛机制。通过在前爪注射辣椒素后，激活内源性镇痛，机械刺激后爪的缩爪阈值大大增加。当使用SNL动物模型进行相同的实验时，伤害性刺激诱导镇痛（NSIA）在神经损伤后六周不再被识别，并且在脊髓中去甲肾上腺素不再增加。在神经损伤和NSIA受损的动物中，连续几天给予度洛西汀和阿米替林可恢复NSIA。

      抗抑郁药抑制神经病理性疼痛中5-HT作用的尚不清楚，由于SSRIs的NNT高于TCA和SNRI，5-HT被认为在抑制神经性疼痛方面不如去甲肾上腺素，但在动物实验中同时给予去甲肾上腺素和5-HT选择性再摄取抑制剂可产生协同镇痛作用，表明5-HT具有辅助作用。

      安非他酮是一种多巴胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过α2-肾上腺素受体和D2样受体，增加脊髓中去甲肾上腺素和多巴胺水平，抑制大鼠神经病理性模型中的痛觉过敏。研究表明，中枢神经系统中多巴胺的增加可能在抗抑郁药对神经性疼痛的抑制作用中起作用。

      抗抑郁药还有许多其他作用。首先，充当钠通道阻滞剂，当神经损伤时抑制异常放电，抑制神经性疼痛。其次，作为NMDA受体拮抗剂，此外，TCAs可能具有其它多种复杂的方式抑制神经病理性疼痛。

      综上所述，抗抑郁药用于抑制神经病理性疼痛的主要机制：首先是增加脊髓中去甲肾上腺素含量；其次是作用于蓝斑，直接抑制疼痛，激活受损的下行去甲上腺素能抑制系统；再次是增加中枢神经系统中多巴胺和5-HT含量，辅助增强去甲肾上腺素的抑制作用。