HPV感染与宫颈癌

       HPV 是无包膜的小型双链环状 DNA 病毒，其持续感染与尖锐湿疣、宫颈癌前病变、宫颈癌等密切相关。到目前为止，已经鉴定出 200 多种 HPV 基因型。

       根据 HPV 与癌瘤的关系，可将感染肛门生殖器的 HPV 分为高危型、疑似高危型和低危型，常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 共 12 个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82 共 8 个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89 共 11 个型别。

       其中低危型 HPV 主要引起湿疣类病变和 CIN，引起宫颈癌的概率低于 5%，而高危型 HPV 引起 CINⅡ级以上的宫颈病变的概率超过 90%。

       在型别分布上，世界各国的研究报道在宫颈癌中均以 HPV 16 和 18 型为主要类别。HPV 16 具有最强的致癌能力，全世界 55～60% 的宫颈癌与它有关，HPV 18 是第二常见的致癌类型并且和 10%～15% 的宫颈癌相关。中国关于高危型 HPV 的人群感染率及型别分布的报道存在差异，尚缺乏多中心大样本的研究。

HPV感染特点

       HPV 感染过程可分为三个阶段：潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期。其感染有以下特点：

       （1）人类是 HPV 的唯一自然宿主。

       （2）HPV 具有严格的组织特异性，主要感染皮肤及黏膜鳞状上皮。HPV 在正常人群外阴、生殖道、肛门甚至口咽部都有一定的感染率，其感染与复制增殖依赖于上皮细胞的分化。

       （3）大多数（80%）的 HPV 感染是一过性的，这是 HPV 感染最常见的结局。90% 的 HPV 感染在两年内消退，其消退的时间主要由 HPV 型别决定，低危型 HPV 感染需要 5～6 个月，高危型需要 8～24 个月，只有极少数 HPV 感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。

       （4）肛门生殖器官的 HPV 感染通常是性接触传播的。非性交途径和通过污染物的传播是不多见的，但直接皮肤接触也被认为是一种传播方式。母婴具体的传播方式尚不明了，一般认为新生儿感染源于产道接触传播，导致新生儿咽喉乳头瘤病、结膜乳头瘤病，但发生率不高。

       （5）由于所有高危型 HPV 都以相同途径传播，所以同时感染多种 HPV 极为常见。

       （6）免疫反应在对抗 HPV 感染过程中发挥重要作用，以细胞免疫为主，体液免疫仅占很小一部分。二者功能减弱会导致病变迅速向瘤变及癌症转化，研究发现感染 HIV 的女性常同时感染 HPV，与未感染 HIV 的女性相比，这些患者患宫颈上皮内瘤变及进展为浸润性宫颈癌的可能性很大。

HPV 的致病机制

       高危型 HPV 的基因共编码三种早期蛋白：E5、E6、E7。E5 蛋白具有相对较弱的转化作用，可激活膜相关性蛋白激酶。E6 和 E7 为病毒癌基因，参与并调控宿主细胞的病毒基因表达和复制。E6 蛋白与 p53 结合，E7 蛋白与 Rb 蛋白结合，导致这两种抑癌基因失活，使细胞无限生长。

       HPV 感染肛门生殖器和（或）口腔黏膜、皮肤的鳞状上皮细胞后，在细胞核中复制。其 DNA 片段可以持续存在于染色体外，不引起任何病变，或只引起良性病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等，但癌变则与病毒 DNA 整合入宿主细胞染色体密切相关。

HPV 感染与性生活

       年轻女性在开始性生活后短期内就会招致 HPV 感染，但性生活是 HPV 感染主要途径，不是唯一途径。

       性生活频率不是导致宫颈病变的主要危险因素，而性伴侣的数目是影响 HPV 感染、宫颈癌前病变和宫颈癌的主要因素。

       有研究发现使用避孕套可轻度降低女性感染 HPV 的机会，但总体来说避孕套对 HPV 的影响极为有限，因为避孕套有时并不能遮住所有生殖器皮肤。

       男性因素也在 HPV 感染甚至宫颈癌发生中发挥重要作用，男性阴茎 HPV 的存在可使其女性性伴侣宫颈受感染的危险增加 9 倍，有研究指出：既往性伴侣死于宫颈癌的男性，其现有性伴侣发生宫颈癌的风险增高；性伴侣有冶游史时，女性发生宫颈癌的风险也增高；男性包皮环切术可降低性伴侣 HPV 的感染风险，已接受包皮环切术的男性，即使有多个性伴侣，其性伴侣发生宫颈癌的风险也较低。

       女性第一次性生活的年龄也很重要，首次性交年龄越小，HPV 感染率越高。

HPV 感染与宫颈病变

       我国的普查资料表明，小于 30 岁的已婚妇女，宫颈癌少见，30 岁以后随着年龄的增加，宫颈癌发病率明显升高，55～65 岁是高发年龄组，65 岁以后呈下降趋势。但近年来宫颈癌发病逐年出现年轻化的趋势。约 96% 的宫颈癌患者体内可检出高危型 HPV，HPV 已被视为宫颈癌发病的首要因素。

       宫颈癌的发生一般需要经过四个阶段：HPV 感染，持续性病毒感染引起宫颈上皮细胞病变，持续性病毒感染引起宫颈癌前病变，宫颈浸润癌。

       需要明确的是 HPV 的持续性感染是宫颈病变发展为 CINⅡ-Ⅲ甚至宫颈癌的必要条件。单纯 HPV 感染并不意味着一定会发生宫颈癌，从 HPV 感染发展至浸润性宫颈癌的平均时间需要 25～30 年，这是一个由量变到质变，渐变到突变的漫长过程。

       对于 HPV 持续感染的女性，吸烟是发生重度宫颈上皮内瘤变的协同因素。在感染高危型 HPV 女性中进行病例对照和队列研究发现，吸烟女性宫颈癌发生率高于不吸烟者。