妊娠期间抗风湿药应用

摘自李胜光等，《中华医学杂志》，2006，86（45）。

许多风湿性疾病以女性好发，且常在育龄期发病，甚至在妊娠及哺乳期间病情加重，需要药物治疗。而目前绝大多数药品在研发或上市前的临床试验阶段都未测试该品对胎儿的影响，其说明书几乎一律冠以“孕妇禁用或慎用”字样。这一现状不仅让患者及其家人在面对上述问题时不知所措，甚至不惜终止本来需要而又可以保留的妊娠，对妊娠哺乳期用药知识的缺乏此时也使众多医务工作者身处两难境地。为此，本文总结了最常用的抗风湿药物对妊娠及哺乳期妇女的影响，为她们提供安全的用药指导。北京医院风湿免疫科程永静

众所周知，美国食品和药物管理局(FDA)就药物对胎儿的影响，将妊娠期用药分为A、B、C、D、X等5大类，定义如下：A类：经大量严格的对照研究证明孕妇用药对胎儿无害。B类：动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分。C类：动物试验证实有害，而且也缺乏人体试验证据，此类药物只有在仔细权衡孕妇和胎儿的利弊后，方可应用。D类：药物上市前、后的资料均证实孕妇用药对胎儿有害。X类：在动物或人体试验中，或者药品上市前、后的研究资料均证实对胎儿有危害，而且与对孕妇的任何益处相比得不偿失。

非甾体抗炎药（NSAID）/环氧化酶-2（COX-2）抑制剂——NSAID能抑制前列腺素合成，抑制子宫收缩并延长妊娠期。因此，某些NSAIDs如吲哚美辛可用于预防早产。尽管大多数NSAIDs为B类药物，但孕妇应当慎用。因为吲哚美辛等NSAIDs一方面抑制肾脏前列腺素合成，使胎儿排尿减少，导致羊水过少；另一方面，抑制血小板凝集可增加胎儿出血及孕妇产后出血的风险；再者，NSAID促使胎儿动脉导管早闭，导致肺动脉高压，属妊娠晚期禁忌（有研究显示停用NSAID 48h后狭窄可逆转）。COX-2抑制剂同样存在某些副反应，被列为C类药物。最近一项研究显示COX-2抑制剂也可致胎儿动脉导管狭窄，应谨慎使用。如果孕妇使用了NSAID/COX-2抑制剂，应在分娩前6至8周停药。而服用80mg/d的阿司匹林未观察到对新生儿血小板凝集、肾脏及动脉导管血流的不良影响。大多数NSAIDs适于哺乳期内服用，但存在置换胆红素诱发新生儿黄疸及核黄疸的潜在危险。哺乳期服用COX-2抑制剂的数据不足，应谨慎使用。

类固醇激素——类固醇广泛用于妊娠期女性的风湿病治疗，选择此类药物前需明确治疗的对象是孕妇还是胎儿。短效剂型氢化可的松、泼尼松和甲强龙可透过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶（一种胎盘酶）可使其转化为无活性的可的松，属B类药物。因此，如果孕妇需要治疗，应选此类剂型。而长效剂型地塞米松和倍他米松可透过胎盘屏障，达到与孕妇相同的浓度，不被胎盘酶氧化，因此被列为C类药物，适于治疗胎儿的病症如呼吸窘迫等。

妊娠期使用类固醇药物是相对安全的，但其副作用不容忽视。一项针对662例婴儿的对比研究显示，受孕前1个月和受孕后3个月期间服用皮质激素可明显增加婴儿口裂的风险。因为妊娠早期是婴儿硬腭的形成时期，应尽可能避免大剂量（1~2mg•kg-1•d-1）应用泼尼松等药物。妊娠中晚期长时间服用5~10mg/d，或更高剂量强的松，会增加妊娠糖尿病、高血压、水钠潴留、胎膜早破及骨质疏松的发病率。也有研究提示系统性红斑狼疮（SLE）患者口服平均剂量为10mg/d的泼尼松，未发现先天缺陷或宫内发育延迟。

强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低，因此哺乳期内用药是安全的。如果日剂量超过相当于强的松龙的20mg（1次/d或2次/d），则应在服药4h后再授乳，以减少药物对婴幼儿的影响。

羟氯喹——抗疟药羟氯喹广泛用于治疗类风湿性关节炎（RA），SLE及其它结缔组织病，属C类药物。羟氯喹虽可通过胎盘屏障，但孕妇服用常规剂量（6.5mg/kg体重）的羟氯喹治疗结缔组织病目前尚未发现对胎儿产生相关的毒性。一项研究表明，133名服用羟氯喹的孕妇，其成功妊娠的比率为88%（对照组为84%），对出生后的婴儿随访108个月，未发现视、听觉及生长发育的异常[5]。因此，与其停药带来围产期疾病复发的风险，不如维持羟氯喹的治疗以稳定SLE的病情更安全。

Motta和Tincani报道了35名其母亲在妊娠期和产后坚持服用羟氯喹的婴幼儿，未发现受检婴儿出现眼部并发症。虽然婴儿体内药物排出的速度很慢，存在药物蓄积危险，但是哺乳期可继续服用羟氯喹目前已成为大多数狼疮专家的共识。

甲氨蝶呤——大剂量甲氨蝶呤可作为堕胎剂，用于治疗异位妊娠。因具有明显的致畸和致流产作用，甲氨蝶呤归于X类药物。一项研究收集了39例在妊娠期间服用甲氨蝶呤的风湿病妇女，其中21例足月成功分娩，8例选择性流产，7例自然流产，3例发生先天性畸形，还有1例仍在妊娠。甲氨蝶呤广泛沉积于组织中，在肝脏的聚积时间长达116d，因此建议患者受孕前至少停用甲氨蝶呤 4个月，同时补充叶酸直至妊娠结束。甲氨蝶呤可分泌至乳汁并在新生儿体内聚积，因此不适于哺乳期内服用。

来氟米特——来氟米特是一种竞争性二氢叶酸还原酶（嘌呤合成的限速酶）抑制剂，动物实验证实该药有胚胎毒性，属X类药物。来氟米特的半衰期较长（约2周），其活性代谢产物具有广泛的肠、肝循环，需经2年才能清除。因此，受孕前光停药是不够的，为排除体内药物，可服用消胆胺8g，3/d，共11d，之后应至少间隔2周监测血药浓度两次，直至浓度低于0.02mg/L，否则应继续服用消胆胺。停用消胆胺后经3个月经周期再受孕是相对安全的。一项研究调查了10例在服用来氟米特期间妊娠的妇女，结果2例足月分娩，未见先天畸形，2例选择性流产，1例自然流产，其余转归不明。来氟米特也不适于哺乳期内服用。

柳氮磺吡啶——柳氮磺吡啶为B类药物，有时也归为D类。该药口服后约10%~15%在小肠吸收，其余部分经结肠细菌分解为5-氨基水杨酸及磺胺嘧啶。柳氮磺吡啶与磺胺嘧啶可通过胎盘屏障，脐带血中的血药浓度与母体相当。研究表明柳氮磺吡啶和磺胺吡啶置换血清蛋白与胆红素结合的能力较弱，不增加胎儿的发病率及死亡率，因而在妊娠期服用柳氮磺吡啶是安全的。一项研究随访了244例炎性肠病孕妇的240例次分娩，结果发现，妊娠过程中服用柳氮磺吡啶没有增加胎儿的患病风险。另一项研究检测了12名哺乳期内服用柳氮磺吡啶的女性，其乳汁中磺胺吡啶的浓度为血浆中的40%，而柳氮磺吡啶在乳汁中的浓度可以忽略不计，因而可以安全用于哺乳期。

硫唑嘌呤（6-巯基嘌呤）——硫唑嘌呤属D类药物，它可以通过胎盘屏障。由于胎儿肝脏缺少肌苷酸盐焦磷酸化酶，硫唑嘌呤不能活化，减低了对胎儿的致畸毒性。

早期的研究提示孕妇服用硫唑嘌呤会导致胎儿宫内发育迟缓，新生儿淋巴细胞和丙种球蛋白减少。但随访资料表明，出生前曾暴露于硫唑嘌呤的儿童发育正常；一项回顾性研究发现，与对照组相比，服用硫唑嘌呤的155例妊娠期妇女在受孕失败、流产或感染的发生率均无统计学差异；另一项研究以100mg/d的硫唑嘌呤治疗101例炎性肠病孕妇，结果妊娠失败与硫唑嘌呤无关。因此，如果妊娠期内确需硫唑嘌呤控制病情，可谨慎使用。硫唑嘌呤可以分泌至乳汁中，因而不适于哺乳期内服用。

环磷酰胺——环磷酰胺常用于治疗某些恶性疾病，也用于SLE、血管炎、RA等风湿性疾病的治疗。应用环磷酰胺存在不孕及闭经的风险，静脉注射环磷酰胺引起卵巢功能衰竭的危险取决于开始治疗的年龄。大于31岁的患者接受环磷酰胺治疗出现闭经的危险性最高。一项研究随访了92例口服环磷酰胺的SLE患者，发现27%的患者出现长期闭经（>12个月）。

环磷酰胺可通过胎盘屏障，属于D类药物，它的致畸率约为20%。大量文献报道，妊娠期应用环磷酰胺可导致婴儿发生发育迟缓、颅缝早闭、肢端缺陷或缺失等畸形。因此，妊娠期尤其是妊娠早期应避免使用环磷酰胺。环磷酰胺可以进入母乳，哺乳期也应避免使用。

环孢素A（CsA）——CsA可透过胎盘屏障，影响胎盘内皮素-1及氧化氮的血管活性平衡。FDA将其列为C类药物。一篇荟萃分析总结了15项运用CsA后的妊娠研究，发现畸胎的总发生率为4.1%，与普通人群近似。美国国家移植妊娠登记处（NTPR）对妊娠期接受CsA治疗的肾移植患者的子女进行了随访，最大者已达到生育年龄，未发现有明显的健康问题。因此推荐在必要时，CsA可作为其他毒性更大的免疫抑制剂的替代品，治疗风湿性疾病。但DiPaolo等对6名其母亲曾在孕期服用CsA的婴儿进行免疫功能评估，发现T细胞、B细胞及NK细胞的发育和成熟障碍在1年后仍未消失。

尽管有文献报道哺乳期服用CsA对胎儿无不良影响，服药期间进行哺乳仍属禁忌。母乳中CsA的浓度相对较低，但婴儿中的血药浓度却已达治疗剂量，因此哺乳期间服用CsA应倍加小心。

吗替麦考酚酯（MMF）——MMF属C类药物，广泛用于移植的患者，也用于SLE的治疗。其药品说明书提到，动物实验表明母体在治疗剂量或低于毒性剂量下具有胎儿致畸作用。因此妊娠期内使用MMF仍需谨慎。

美国国家移植者妊娠登记处NTPR报道，在妊娠期某个阶段用过MMF同时接受过移植的7名妇女，她们的11次妊娠中有7次为活胎，4次自然流产。为数不多的个案报道，妊娠期间服用MMF，可发生早产，胎儿或新生儿畸形，包括短指、唇裂、腭裂、小颌、外耳道闭锁、肾脏及胼胝体发育不全等[16]。因此，应尽可能避免于妊娠期内使用。在决定怀孕前MMF应至少停用6周。因可以进入母乳，应避免于哺乳期内使用。

免疫球蛋白——大剂量静脉输注免疫球蛋白（IVIG）可治疗许多危及生命的病症，如重症SLE、皮肌炎、多肌炎、系统性血管炎等。有限的资料表明，IVIG对动物胚胎无明确致畸作用，目前也无对人类致畸的报道，虽然输注免疫球蛋白存在发生母、婴丙型肝炎感染的风险，妊娠期间如发生危及生命的病情变化，IVIG仍不失为相对安全的选择。

肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂——抗TNF是时下最有希望的新型抗风湿药物，目前有3种药物可用于临床，包括英利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和依那西普（etanercept）。 在美国目前有44.2％的临床风湿病医师，他们经治的RA患者至少有一半使用了抗TNF-α治疗。动物实验表明，通过单克隆抗体类似物（即使剂量超过40mg/kg）抑制小鼠的TNF-α均未出现母体毒性、胚胎毒性及致畸性。这组药物在FDA均列为B类。

目前有个案报道提示，妊娠期内应用英利昔单抗可发生早产和新生儿夭折，但存活者随访近2年没有出现畸形。Chambers等观察了3组孕妇，其中接受阿达木单抗或英利昔单抗治疗的RA患者32例，未接受抗TNF-α治疗的RA患者74例及无RA的健康孕妇49例，结果流产率和畸形率在3组间无差别，但RA组和健康组相比在早产和低体重儿的出生率明显增多。提示，可能是RA疾病本身而非抗TNF-α药物引起了上述不利结果。最近的Hyrich等［18］观察了32例（91％为RA）妊娠时接受抗TNF-α治疗的孕妇，结果活胎出生率为69%，流产率为22%，有9%的患者选择终止妊娠。这些数据与美国普通人群的近似。可见，妊娠期使用抗TNF-α治疗并未增加母婴的风险。尽管如此，妊娠期使用肿瘤坏死因子拮抗剂仍需谨慎。目前尚无哺乳期使用TNF-α拮抗剂的研究，该类药物治疗期间应避免母乳喂养。

阿那白滞素(anakinra)——阿那白滞素是一种重组的非糖基化的人白介素(IL)-1受体拮抗剂，用于治疗中度至重度RA患者。FDA将其列为B类药物。目前尚缺乏可靠的妊娠期用药研究。动物实验中给予鼠、兔100倍于人体通常剂量的阿那白滞素，未发现生育力降低及胎儿损害的直接证据。因为缺乏人类用药资料，孕妇只有确实需要时方可使用。因为尚未知道阿那白滞素是否会分泌至乳汁，哺乳期应避免使用。

美罗华（Rituximab）——美罗华是一种抗B细胞表面抗原CD20嵌合型单克隆抗体，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，目前已用于SLE及RA的治疗和研究。FDA把它列为C类药物。文献报道1例非霍奇金淋巴瘤患者于第1次和第2次静脉滴注美罗华期间受孕，于孕40周分娩，新生儿的反应仅为短暂的粒细胞和淋巴细胞减少［20］。另1例是一名进展期非霍奇金氏瘤的患者，于妊娠中期接受美罗华治疗，孕35周正常分娩，婴儿体健，出生4个月内发育良好，外周血B细胞正常。当然，目前治疗妊娠期RA和SLE可选用其他更安全的药物。由于尚不知美罗华是否分泌至乳汁，授乳期应避免使用。

抗风湿治疗对男性生育力及妊娠风险的影响——甲氨蝶呤对生精能力无明显影响，也可能导致可逆性不育，建议于计划怀孕前3个月停用。来氟米特对男性生育力的影响甚微，由于缺乏足够资料，目前推荐，对服用来氟米特又想生育的男性可参考女性患者的方案，服用消胆胺8g，3/d，共11d。柳氮磺吡啶可影响晚期精子成熟，停药2~3个月后，精子质量可以恢复，能成功受孕。长期服用硫唑嘌呤、环孢素A或吗替麦考酚酯似乎不会降低男性的生育力，而环磷酰胺引起男性生殖细胞损害，常导致不可逆性生育力降低。

总之，妊娠及哺乳期用药的合理与否关系到子孙后代的健康，医务工作者有义务劝告风湿病患者加强生育的计划性。面对妊娠哺乳期需要治疗者，应权衡疾病严重性和药物治疗对母、子的利与弊，制定合适的方案，保证必要的治疗，同时避免盲目地终止本来需要而又可以保留的妊娠。