结直肠癌概况

1.  结肠癌包括来自盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠的恶性肿瘤；直肠癌包括来自直肠和肛管的恶性肿瘤；两者统称为大肠癌。

2.  右半结肠癌指来自盲肠、升结肠和近端2/3横结肠的恶性肿瘤；左半结肠癌指来自远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。（Outcomes of right vs. left colectomy for colon cancer ）复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

3.  大肠发病部位的发病率依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠；发病率从40岁开始上升，60-75岁达峰，中国大肠癌发病中位年龄为45岁左右；2012年数据统计大肠癌发病率居恶性肿瘤第3位。

4.  大肠癌的发病病因不明，但与高脂肪低纤维素饮食、大肠炎症、大肠腺瘤、遗传因素等有关。

5.  胆囊切除术后患者，右半结肠癌发病率明显增加；输尿管乙状结肠吻合术后，大肠癌发生率增加，多发生于术后20年左右，发病部位在吻合口附近。

6.  CEA测定具有非特异性，对大肠癌的阳性率为70% ，故常用语术后检测是否有复发及转移；CA199也可作为诊断和检测的肿瘤标志物。

7.  大肠癌初治分期：I期占15%；II期占20%-30%；III期占30%-40%；IV期占20%-25%。

8.  结肠癌根治术后5年生存率约70%左右，直肠癌为50%左右。

9.  结直肠癌I期患者术后一般不需要辅助化疗，但有血管侵犯/脉管癌栓者应行术后辅助化疗。其中I期直肠癌视情况可给与同步放化疗或放疗。

10. AJCC和美国病理学家协会建议至少需检出12枚淋巴结才能准确判断为Ⅱ期结直肠癌。（文献报道最低标准常不统一）阴性淋巴结数目是ⅢB期和ⅢC期结肠癌的独立预后因素。

11. II期结肠癌伴有淋巴结清扫<12枚；T4；淋巴管/血管侵犯（脉管癌栓）；病理学分化差；术前有穿孔、梗阻；肿瘤靠近切缘或切缘阳性；分子生物学检测有预后不良因素其中任何一个因素均属于高危II期结肠癌，需要给予术后辅助化疗。

12. R0切除指切缘阴性的完全切除；R1是指显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）；R2是指有肉眼肿瘤残留（肉眼阳性）。

13. 结直肠癌复发的高危因素包括：组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结<12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。

14. MSI-H肿瘤的II期结肠癌，低分化不属于高危因素。

15. II期患者中若提示DNA错配基因修复蛋白（MMR）表达缺失或高度微卫星不稳定（MSI-H）是预后良好的标志，说明该部分患者不能从单药氟尿嘧啶辅助化疗中获益，甚至起反作用。

16. 微卫星不稳定肿瘤可以分为，高度微卫星不稳（MSI-H）；低度微卫星不稳（MSI-L）；不具备上述特征的称为微卫星稳定（MSS）。

17. MMR缺失（dMMR）的患者，生物学上与MSI-H属于同一类群体。（dMMR=MSI-H；pMMR=MSI-L/MSS）

18. dMMR的良好预后作用在III期结肠癌的作用有限。

19. III期结肠癌患者术后常规进行辅助化疗；IV期以全身化疗为主，辅以局部治疗手段。

20. IIb期及III期直肠癌：应行术前同步放化疗或放疗，如术前未做者应行术后同步放化疗或放疗，术后常规行辅助化疗。

21. 基于欧洲MOSAIC结果，静脉滴注5-Fu/LV联合奥沙利铂（FOLFOX）方案患者可有显著的DFS和OS的获益；目前被认为是可切除III期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。

22. 目前尚无证据表明FOLFIRI（5-FU灌注/LV/伊立替康）优于5-FU/LV，因此，不支持在II期或III期结肠癌的辅助化疗中使用含有伊立替康的方案。

23. NSABP C-08试验比（6个月的mFOLFOX6 VS. 6个月的mFOLFOX6加1年贝伐单抗）和III期临床试验AVANT研究均证实贝伐单抗对II/III期结肠癌患者辅助治疗无效，甚至有相反的趋势。目前，尚无证据支持贝伐单抗可用于II/III期结直肠癌患者术后辅助治疗。

24. N0147试验和PETACC-8试验都旨在评价FOLFOX±C225在结肠癌术后辅助治疗的效果，结果显示：C225并未带来额外的生存获益，反而增加了3/4级的不良反应。因此不推荐C225用于术后辅助治疗。

25. NSABP  C-01试验入组DukesB和C期结肠癌患者，采用MOF方案的化疗组较对照组有更好的PFS和OS。这是第一个证明局部晚期结肠癌术后接受辅助化疗能够带来临床获益的临床试验。

26. 晚期大肠癌化疗公认有效的药物是氟尿嘧啶及其衍生物，其单药有效率在20%左右。

27. 卡培他滨为选择性肿瘤内活化的氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服经肝羧基酯酶脱羧为5’-DFCR，经胞苷脱氨酶转化成5’-DFUR，在肿瘤组织中经TP酶（胸甘酸磷酸化酶）催化，转化成5-Fu。因为TP酶在肿瘤组织中高于正常组织，所以对肿瘤具有一定选择性。

28. 替吉奥（S-1）由替加氟（主体）+吉美嘧啶（阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用）+奥替拉西钾（保护胃黏膜，减少消化道反应）组成，三者比例为1:0.4:1。

29. 亚叶酸钙（calcium  folinate ，CF，LV）甲酰四氢叶酸可促使5-Fu的活性代谢产物5-FduMP（5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸）与TS共价形成三元复合物，从而增加抗癌效果。

30. QUASAR试验结果：结直肠癌R0切除后推注5-FU联合亚叶酸化疗，亚叶酸剂量175mg与25mg生存率和3年复发率没有差别。

31. 200mg/m^2的左旋亚叶酸钙等效于400mg/m^2的亚叶酸钙。

32. 5-Fu具有时间依赖性，作用于细胞周期的S期，多数研究显示：5-Fu长时间静脉输注的疗效较常规静注疗效高。

33. V308试验比较FOLFIRI和FOLFOX6先后序贯使用治疗晚期大肠癌。结果：A组：一线FOLFIRI方案有效率56%，二线FOLFOX6方案有效率为15%；B组：一线FOLFOX6方案有效率54%，二线FOLFIRI方案有效率为4%，两组疗效无明显差别。但3-4度副作用发生率A组明显低于B组（P<0.001）。两个方案无论哪个先用，两者均取得较长的中位进展时间及中位总生存期（14.4个月VS.11.5个月；20.4个月VS.21.5个月）。

34. 2005年报道了FOLFIRI和FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌的III期临床研究，结果：两个方案在中位TTP(均为7个月) ；中位有效时间（9个月VS 10个月）；中位OS（14个月 VS 15个月）统计学没有差异。该研究认为两个方案疗效相当，都可以作为晚期结直肠癌的一线治疗标准方案。（Giuseppe Colucci等）

35. 奥沙利铂的主要剂量限制性为神经毒性，并且呈累积性。

36. OPTIMOX1试验患者行6周期FOLFOX方案化疗后，停用奥沙利铂，继续该方案中的其他药物至进展，结果：“stop and go”策略不但可以减少神经毒性，并且不影响总生存。

37. OPTIMOX2试验：6周期FOLFOX方案化疗后，一组患者停止治疗，直至肿瘤进展再次使用FOLFOX方案化疗；一组使用5-Fu/LV直至进展后重新加奥沙利铂，结果在中位PFS（6.6个月VS  8.6个月）和中位OS（19.5个月 VS 23.8个月）。维持治疗效果更好。

38. 2002年报道XELOX方案一线治疗转移性大肠癌多中心II期临床研究，结果：中位缓解期8.6个月，PFS 7.6个月，OS 19.5个月。该研究证明XELOX方案疗效高，毒副作用小，安全性好。（Javier  Saster等）

39. 2004年报道XELIRI一线治疗晚期大肠癌的研究，比较CPT-11 125mg/m^2  d1联合Xeloda 2000mg mg/m^2  d2-15和CPT-11 100mg/m^2  d1联合Xeloda 1800mg mg/m^2  d2-15结果：TTP 6.1个月VS 8.1个月；中位缓解期 7.0个月 VS 7.5个月。并且证实TP酶表达高低对原发肿瘤和转移具有相似的预测价值（TP+ 疗效高；TP-，疗效低），TS酶和DPD酶表达与疗效无关。（Meropol NJ等）

40. 美国BICC-C试验：XELIRI较FOLFIRI的无进展生存期短（5.8个月 VS 7.6个月）并且副作用更大，该试验组被中途终止；EORTC-40015试验也因XELIRI的副反应太大，而提前终止。

41. NO 16966研究比较FOLFOX4和XELOX一线治疗转移性结直肠癌的研究，结果：对于转移性CRC的初始治疗方案，XELOX不劣于FOLFOX4。

42. EGFR与配体（EGF和TGF-α）结合后，磷酸化形成二聚体，激活下游传导通路，通过Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt这两条通路将信号传导传递到细胞核内，控制细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及血管形成。据文献报道：EGFR在49%-82%的CRC中存在过表达。

43. 结直肠癌肿瘤细胞的EGFR检测对于C225和帕尼单抗均无疗效预测价值。

44. 西妥昔单抗是人鼠嵌合型IGG1 EGFR单克隆抗体，可与EGFR胞外区域特异性结合，竞争性抑制其与天然配体结合，阻断配体受体诱导的EGFR酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤细胞生长。具体机制：①抑制肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡；②抑制肿瘤新生血管生成；③抑制肿瘤的浸润与转移；④阻断细胞毒药物和放射线诱导的EGFR信号通路激活，从而增加放化疗疗效；⑤内化和下调EGFR受体；引发抗体依赖型细胞介导的细胞毒作用，从而增强其抗肿瘤活性。（2016年首医考博原题）

45. 西妥昔单抗主要不良反应为皮疹，皮疹程度与疗效呈正相关。（BOND研究）

46. CRYSTAL研究比较C225+FOLFIRI和C225单药在晚期结直肠癌一线治疗中疗效，结果在K-ras野生组联合化疗的疗效优于单药。亚组分析证明K-ras基因状态是C225的有效预测指标。该试验首次证实EGFR抑制剂能使患者在OS上获益，但OS仅延长3.5个月。OPUS研究（FOLFOX+C225）与CRYSTAL结果类似，亚组分析亦证明K-ras野生型的患者接受C225治疗有获益。

47. EPOC试验对于结直肠癌伴有初始可切除肝转移的治疗具有里程碑式的意义。该研究在术前和术后各给予3个月的FOLFOX围手术期化疗模显著提高患者的无瘤生存，也延长了近8个月的OS。

48. COIN研究和NORDIC  VII研究中在含铂化疗方案（XELOX/FOLFOX/FLOX）的基础上加C225没有生存获益。试验失败原因：①推断COIN研究化疗联合C225组中化疗药物给药不足及接受2线治疗患者较少；②NORDIC  VII研究中接受FLOX方案的患者，氟尿嘧啶给药方式不是静脉泵入从而降低疗效。（PRIME、OPUS、CELIM等研究也发现持续静脉泵入5-Fu联合C225患者可以获益）。

49. 贝伐单抗、C225、帕尼单抗及CPT-11除临床试验外不用于II期和III期患者的辅助化疗中。

50. 转移性CRC患者进行RAS（KRAS和NRAS）基因检测， 如果有RAS基因突变，不适合使用C225和帕尼单抗。

51. 患者如果存在V600E突变，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗无效。

52. FOLFOX方案适用于高危II期的结肠癌，不适合用于预后良好和低危的II期结肠癌。

53. cTNM是临床分期；pTNM是病理分期；ypTNM是接受新辅助治疗后肿瘤分期。

54. Lynch综合征是遗传决定的结直肠癌易感性中最常见的类型，大约占所有结直肠癌的2%-4%，是DNA错配（MMR）基因（MLH1，MSH2、MSH6、PMS2）发生胚系突变的结果。

55. 对于≥70岁的老年患者的II/III期结肠癌，辅助化疗中加入奥沙利铂尚未证实有生存获益。

56. 根治术后一旦患者身体条件允许，术后辅助化疗应尽早开始，辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14%。（Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. ）

57. PACEE试验：以奥沙利铂或伊立替康为基础+贝伐单抗+帕尼单抗，不论KAR是基因状态如何，明显缩短PFS并且治疗毒性增加；CAIRO 2试验在卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗为基础+西妥昔单抗得到类似结果。

58. Ca/Mg 注射液不能预防或减少奥沙利铂引起的相关神级毒性。

59. CPT-11经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）代谢；基因的多态性可导致UGT1A1的缺乏，从而引起未结合胆红素的累积。故Gilbert综合征，血清胆红素升高的患者谨慎使用CPT-11。

60. UGT1A1的基因类型包括*1/*1, *1/*28, *28/*28每3周的伊立替康静脉最大耐受量为量850mg/750mg/400mg。

61. 贝伐单抗可引起坏死性筋膜炎，有时为致死性。通常继发于贝伐单抗使用后并发的伤口愈合并发症，消化道穿孔和瘘道形成。（说明书新增）

62. C225和帕尼单抗都是作用于EGFR的单克隆抗体，抑制下游的信号传导通路。帕尼单抗是純人源化单克隆抗体，C225是人鼠嵌合抗体。

63. 约有40%的CRC伴有编码KRAS基因的区域第2外显子的12和13密码子突变。

64. 第2外显子及第2外显子以外突变及NRAS基因突变可以预测对C225和帕尼单抗治疗无效。因此，对有KRAS/NRAS突变的患者均不应使用C225和帕尼单抗。

65. 抗EGFR治疗在I/II/III期的结直肠癌的治疗没有作用。

66. FIRE-3研究第一个“头对头”比较C225+FOLFIRI和贝伐单抗+FOLFIRI一线治疗KRAS野生型mCRC的III期临床研究。结果：C225+FOLFIRI可使中位OS延长3.7个月（28.7个月 VS 25个月），但该试验未到达主要研究终点。

67. CALGB80405试验头对头比较化疗+C225和化疗+贝伐单抗治疗KRAS野生型的初治mCRC患者，以OS为主要研究终点。结果：C225的OS为29.9个月，贝伐单抗的OS为29个月（P=0.34）。

68. 回顾性80405试验数据，结果：接受C225治疗的患者中，左半结肠肿瘤患者生存36个月，而右半结肠肿瘤患者生存16.7个月；接受贝伐珠单抗治疗的患者：左半结肠肿瘤和右半结肠肿瘤患者的总生存期分别是31.4个月和24.2个月。（2016ASCO）

69. ML18147试验入组晚期结直肠癌一线接受含贝伐单抗治疗后进展，二线换用其他方案±贝伐单抗的患者。结果：贝伐单抗跨线治疗，可有OS获益（11.2个月VS 9.8个月）。BEBYP试验也得出类似结果。（贝伐单抗可以跨线治疗，并且有OS的获益）

70. 目前尚没有C225和帕尼单抗的“头对头”比较，如果进展期的方案含有EGFR抑制剂，那么后续治疗不建议继续应用EGFR抑制剂。（没有证据支持C225/帕尼单抗治疗失败后换用帕尼单抗/C225会有生存获益）

71. 区域局限性结直肠癌R0切除术后出现CEA升高，大约一半为假阳性。当CEA＞15ng/ml极少是假阴性；CEA＞35ng/ml均为真阳性。（MSKCC回顾性研究）

72. BRAF突变提示预后不良，但疗效预测作用尚未得到肯定。

73. 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，据WHO 2012年全球结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤的第 3位，居女性恶性肿瘤的第2位。CRC肝脑转移转移极为常见，在初次确诊时已有20%-25%患者伴有肝转移；在原发灶根治切除术后，异时性肝转移发生率达30%左右，即在CRC过程中有约50%的患者最终发生肝转移。

74. 国际上将结直肠癌确诊时同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移（synchronous  metastases）；结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移，称为异时性肝转移（meta chronous  metastases）（传统标准）。

75. 结直肠癌肝转移新概念，同时性肝转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤；其他所有在原发瘤诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，不论时间长短。距离原发瘤诊断时时间间隔超过12个月的异时性转移瘤称为近期异时性转移；反之称为远期异时性转移。近期异时性转移危险度相对较高，预后不良。（Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus）

76. 寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态，他是介于局限于原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发肿瘤只引起少数局部的继发转移瘤，数目通常 ≤5个，代表潜在可治愈的状态。

77. 2015年ESMO结直肠癌诊疗指南首次将“寡转移”的概念引出，用来描述结直肠癌肝/肺转移。其治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态；治疗的核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗；关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。

78. 直肠癌首选检查方法是盆腔MRI平扫+增强；次选检查方法：盆腔CT平扫+增强/直肠腔内超声（ERUS）。

79. 直肠癌部位指肿瘤下缘与肛缘距离、上缘与腹膜返折的关系。下段：据肛缘<5cm>10cm，超过腹膜返折。（MRI评估）

80. 结肠癌首选检查方法：腹部、盆腔CT平扫+增强；备选检查方法：腹部、盆腔平扫+增强。

81. 肝转移灶的首选检查方法上腹部MRI（或CT）平扫加增强；备选检查方法肝、胆、胰、脾常规超声+肝脏超声造影。

82. 单个肝转移灶且<2cm；无手术禁忌，无围手术期化疗指征；原发灶已经切除或容易切除，推荐直接手术，术后给予辅助化疗。推荐术后辅助化疗期限为6个月，方案可选mFOLFOX6 12疗程或CapeOX 8疗程，但目前尚无循证医学证据；不推荐辅助治疗中加用靶向药物；不推荐含CPT-11的方案作为辅助治疗方案。

83. 转移灶>3个；最大径≥5cm；转移瘤出现距离原发灶切除时间<12个月；原发灶伴有淋巴结转移；cea>200ng/ml。只要具备任何一项标准，推荐围手术期化疗。方案可选mFOLFOX6或CapeOX ；若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解，可考虑FOLFIRI方案（尚无循证医学证据）；暂不推荐使用靶向治疗。

84. 术前新辅助疗程一般不超过2-3个月；避免发生影像学CR；术后辅助化疗使用新辅助有效的方案；围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12个疗程，3周方案8个疗程）。

85. 局部进展期直肠癌，临床分期为cT3-4和/或cN（+）；MRI测量肿瘤浸润系膜深度>5mm或CRM（+）推荐新辅助放化疗。新辅助放疗可选用3D-CRT或IMRT技术，DT 45-50Gy；分次DT 1.8-2,0Gy；或5Gy×5次，在化疗间歇期进行。

86. 新辅助同期放化疗方案：放疗期间同步采用氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。

87. 对于多发、位置较深、直径<3cm的转移瘤可联合术中消融，即可提高根治切除率，也可降低术后并发症风险。肿瘤位于肝实质内，直径<3cm，消融治疗可达到根治效果；不推荐对直径>5cm以上的肿瘤采用消融治疗。

88. 潜在可切除肿瘤的转化性化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐单抗，或临床研究；其次可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗。若患者身体条件许可的情况下，采用有效率高的化疗方案。

89. 转化治疗开始后2个月内应重新评估可切除性，如果不能切除，则继续化疗；每2个月再次评估，一旦可以手术立即手术切除。术后化疗，使用转化化疗有效方案，围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12个疗程，3周方案8个疗程）。

90. 如果转化治疗中使用了贝伐单抗，那么最后一次贝伐单抗治疗结束和手术的间隔最少6周，术后6-8周方可再次使用贝伐单抗。

91. 转化治疗6个月后肝转移瘤依然无法切除，则进入姑息治疗。

92. 对于不可切除的肝转移患者以全身化疗为主要治疗手段。若能耐受高强度化疗且肿瘤负荷较大者：推荐使用高有效率的方案，尽可能最大限度地迅速退缩肿瘤，缓解症状，推荐优先使用FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐单抗。

93. 肿瘤负荷不大、无临床症状的不可切除肝转移者，优先使用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐单抗或C225（RAS基因野生型）等作为初始治疗方案。对于不能耐受的患者可选择静脉输注5-Fu/LV或卡培他滨±贝伐单抗。

94. 经治疗后肿瘤达到PR或者SD，但仍无法切除或者出现不可耐受的不良反应，可给与维持治疗。

95. 围手术期化疗对于手术与化疗的最佳顺序，目前仍有争议。但目前倾向新辅助化疗+术后辅助化疗的模式。（Comparison between perioperative and postoperative chemotherapy after potentially curative hepatic resection for metastatic colorectal cancer）

96. 贝伐单抗联合化疗能否用于可切除的肝转移瘤的围手术期化疗，目前尚无直接的循证医学证据。

97. NEW EPOC试验证实对于可切除肝转移的围手术期治疗，C225联合靶向没有任何获益，钙临床试验被提前终止，因此不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。（Systemic chemotherapy with or without cetuximab inpatients with resectable colorectal metastasis：the New EPOC randomized controlled trial）

98. 术前评估注意患者化疗后肝损伤，如奥沙利铂引起肝血窦阻塞（蓝肝综合征），伊立替康可导致脂肪性肝炎（黄肝综合征）。

99. 原发灶无症状，转移瘤不可切除的CRC，原发瘤是否切除的价值取决于两点：①原发瘤切除后能否为后续化疗提供更好安全性，从目前结果来看，这一点是没有必要的，原发瘤不切除不影响后续治疗的开展；②原发灶切除能否带来额外的获益忙着尚存争议。