原发性肝癌的全身治疗有哪些？

全身治疗是晚期肝细胞癌患者以及不符合局部治疗条件的中期肝细胞癌患者的首选治疗方式，接受全身治疗的患者的生存期得到显著改善，那么原发性肝癌的全身治疗有哪些？

1、索拉非尼：属于分子靶向治疗新药，是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管受体。因此，索拉非尼一方面可以明显抑制肿瘤细胞增生;另一方面，还可明显抑制肿瘤血管生成。

2、仑伐替尼：又称为乐伐替尼、E7080，作为晚期肝癌一线疗法，是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1.2.3.4和血小板衍化生长因子受体a(PDGFRa)，KIT及RET。

3、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗：单独使用免疫检查点抑制剂在晚期HCC患者一线治疗中的疗效是好坏参半的。单剂免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo) vs索拉非尼和帕博利珠单抗(Keytruda) vs安慰剂的临床试验没有达到预定的生存疗效终点，但证实了持久的反应和更好的不良事件(AE)情况。这些研究强调了肿瘤和微环境之间复杂的相互作用，以及在晚期HCC患者中联合治疗的作用。

4、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：该组合通过抑制VEGF和PD-1信号，对免疫调节产生双重作用，并证明与索拉非尼相比，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善OS。最近更新的分析报告称，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位生存期为19.2个月(HR 0.66, 95% CI 17.0-23.7)，而索拉非尼组为13.4个月。最常见的合并不良事件是高血压、疲劳和蛋白尿。这种联合治疗目前已成为Child Pugh A晚期HCC患者的标准治疗方法，且无禁忌症。

5、度伐利尤单抗+tremelimumab：双重免疫疗法联合治疗不同的癌症，包括肝细胞癌，显示出良好的效果。最近，HIMALAYA 3期试验(NCT03298451)证明，单次启动剂量为300 mg的CTLA-4单克隆抗体tremelimumab和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi)，每4周1500mg。单药度伐利尤单抗也不低于索拉非尼FDA于2022年10月21日批准tremelimumab(Imjudo)联合度伐利尤单抗用于无法切除的成人HCC患者。

6、瑞戈非尼：是一种有效的多激酶抑制剂，被批准用于肝癌和索拉非尼进展后的患者。瑞戈非尼显著改善患者OS，靶向序贯治疗生存期达26个月作为一款口服多激酶抑制剂，瑞戈非尼可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和口肿瘤免疫的多种蛋白激酶，包括VEGFR 1~3. TE-2. RAF-1 KTRETRAF-1 BRAFPDGE FR、FGFR以及CSF1R。这些激酶单独或共同作用，控制肿瘤的生长、间质微环境的形成和疾病进展。

7、卡博替尼：是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、MET和AXL等多个靶点，被批准用于使用索拉非尼后进展的晚期HCC (CTA-A)患者。在一项随机双盲3期试验中，卡博替尼组的总生存期为10.2个月，安慰剂组为8个月，风险比为0.76 (95% CI, 0.63-0.92;P =0.005)。与卡博替尼相关的最常见的不良事件还包括手足综合征、高血压、疲劳和肝功能障碍。

8、雷莫西尤单抗：是一种单克隆抗体，可抑制VEGF受体2 (VEGFR2)的激活，被批准用于晚期HCC 和甲胎蛋白高于或等于400ng /dl的患者。

9、替雷利珠单抗：是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，作为单一疗法的数据来自随机3期RATIONALE-301（NCT03412773）研究的最终分析，研究人员发现，替雷利珠单抗组的非劣性中位OS为15.9个月。

10、多纳非尼：是一种多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 vs 15.6个月，HR 0.655，95% CI 0.451～0.953，P=0.0288）。

11、信迪利单抗：信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物就是经典的PD-1抑制剂联合抗血管生成的治疗方案。ORIENT-32研究是在中国人群中进行的PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌的Ⅱ/Ⅲ期研究。研究结果显示信迪利单抗联合方案各疗效终点显著优于索拉非尼， 信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3~4级治疗相关不良反应发生率和索拉非尼类似，方案耐受性良好。

12、卡瑞利珠单抗：抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗与酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼是另一种肝细胞癌一线治疗方案。SHR-1210-III-310 3期研究探索了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼相比索拉非尼一线用于不可切或转移性HCC的安全性和疗效，主要终点为PFS和OS。最终研究结果达到双阳性。

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花永强

复旦大学附属肿瘤医院 主任医师

擅长：

胰腺癌、肝癌、胆囊癌、转移性肝癌、转移性肺癌的射频消融、微波消融、海扶刀消融、血管介入微创手术和肿瘤诊断性穿刺活检。师从上海市名中医刘鲁明教授，刘鲁明名中医工作室主要成员。

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