分子靶向药物引起的皮疹的预防与处理

随着对肺癌驱动基因研究的不断深入，靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一种重要的治疗方式。它是目前用于治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌最有效的分子靶向药物。突出代表有厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）和埃克替尼（Icotinib）。尽管TKI在治疗NSCLC方面显现出很好的疗效，但也会产生一些副作用，包括皮疹、甲沟炎、腹泻、结膜炎、肝毒性以及间质性肺炎等（图1）。为了在情况允许时尽可能地继续维持TKI治疗使患者临床获益，我们需要及时处理好药物的不良反应。而我今天想与各位病友一起探讨一下EGFR TKI相关的常见不良反应之——皮疹的预防与处理。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

图1. EGFR-TKI的主要不良反应。

一、分子靶向药物性皮疹的发病特点：

分子靶向药物性皮疹出现的时间集中在用药后的7～15天，其特点表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。皮疹出现的常见顺序为：头面部→前胸后背→颈项部→腹部→腹股沟→会阴、肛周及四肢，其中多以头面部为重，且皮疹多较密集、体积大，四肢则分布较散在。

二、皮疹的预防和处理：

1. TKI的正确服用：

在表皮内，EGFR发挥着重要作用，例如：促进表皮生长、抑制分化、防止紫外线损伤、抑制炎症以及加速伤口愈合。EGFR TKI抑制EGFR后可影响基底层的角质化细胞的增生、分化、迁移以及黏附，这将导致皮肤毒性的发生。进食后TKI系统暴露量会增加，会进一步抑制EGFR，所以要在餐前1小时用或餐后2小时服用TKI以预防皮疹。

2. 日常皮肤护理:

除了选择正确时间服用药物之外，还可以通过日常皮肤护理来预防皮疹（图2）。包括尽可能避免过度使用肥皂而使用沐浴护肤品，同时还要避免日光曝晒，在户外时要使用防晒霜（防晒值30以上）且穿上保护性衣物，另外由于酒精制剂会导致皮肤干燥，还要注意使用不含酒精的滋润霜进行常规护肤。

图2.TKI的预防——日常皮肤护理。

3. 药物预防：

根据2014年ASCO会议上的一项泛加拿大EGFR-TKI相关皮疹研究（III期研究）发现[1]，预防性使用米诺环素可显著减少严重（3级）皮疹发生率，显著延缓皮疹发生的时间，提高患者治疗依从性。

米诺环素又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。能与tRNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。皮肤科常用于治疗痤疮患者，而米诺环素预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应，而不是抗菌。

皮疹的预防从使用TKI的第一天开始，一天两次，每次口服100 mg米诺环素，持续4周；之后每4周观察一次，直到出现皮疹并做相应的治疗。如果患者不能耐受标准剂量，可在医生指导下调整剂量。其严重（3级）皮疹发生率可从34.1%降低至9.5%，大大降低了皮疹的发生率。此外，预防性使用米诺环素可以大大延缓皮疹发生的时间，从12天延缓至17.4天。除此之外，需要根据皮疹的发生进行TKI药物剂量的调整，反应严重的甚至需要暂停TKI的使用（一定要由主管医生判定）。

4.皮疹的处理

在泛加拿大EGFR-TKI相关皮疹研究中，研究者根据皮疹的严重程度分为4级，并对每级采用不同的治疗方法（详见图3）。无论几级皮疹，出现后均可局部使用2％克林霉素、1％氢化可的松软膏，一天两次。严重的需要暂时停用TKI（一定要由主管医生判定），并加服米诺环素，结痂破损局部使用2％克林霉素、0.1％曲安奈德软膏。

图3. 皮疹的分级治疗方案。

由于TKI是一种特异性的分子靶向药物，只作用于肿瘤细胞，对周围正常组织、细胞的损害较小，尽管没有一般化疗药物的毒副作用反应，如恶心、呕吐和脱发等，但它有其独特的副作用，表现为全身皮肤黏膜的广泛性药物性滤泡疹。我们希望通过学习和了解TKI的不良反，尽最大可能减轻药物所致的副作用，避免皮疹的感染和减轻患者的不适感，让患者尽应可能地在舒适的环境中接受诊疗，尽量提高患者生活质量，延长其生存期。