上尿路(肾盂、输尿管)尿路上皮癌的评估和诊断

尽管是一种罕见的疾病，上尿路尿路上皮癌的发病率正在上升。它与多种风险因素有关，包括吸烟、芳香胺、摄入madouling酸、砷以及慢性炎症。CT尿路造影（泌尿系统CT增强）是推荐的首选成像方式，并在特定情况下辅以MRI、超声和静脉尿路造影。正在积极寻找用于检测上尿路（肾盂、输尿管）尿路上皮癌的尿液标志物。

流行病学

    上尿路尿路上皮癌(UTUC)是一种罕见病，仅占所有尿路上皮（肾盂、输尿管、膀胱、尿道）癌的5-10%。1]。在所有接受血尿检查的患者中，有0.1%～0.7%出现这种疾病[2,3]。近年来，美国泌尿外科学会AUA建议对所有肉眼血尿和≥35岁的镜下血尿患者进行检查，这导致发病率增加。美国国家癌症研究所的监测流行病学(SEER)数据库研究发现：年发病率从1973年的每10万人1.88例上升到2005年的2.06例[4]。尽管如此，大多数上尿路上皮癌患者（高达60%）仍然在晚期肌层浸润阶段被诊断出来，而膀胱肿瘤中只有15-25%[5]。5年疾病特异性生存率总体为75%，原位、局部、区域和远处转移的疾病生存率分别为95%、88.9%、62.5%和16.5%。与膀胱尿路上皮癌相似，UTUC男性：女性发病率为3:1，发病率在70-90岁人群中达到高峰[6]。发生UTUC的风险因素包括接触烟草、职业接触致癌芳香胺、摄入 马.兜.铃酸和砷以及慢性炎症。烟草暴露会以剂量依赖的方式增加UTUC的风险：在20包年或以下的患者中增加两倍，在60包年或以上的患者中高达6.2倍[7]。幸运的是，戒烟有助于将UTUC风险从4.4倍降低到2.3倍[8]。此外，在接受根治性肾输尿管切除术的患者中，重度吸烟史和吸烟状况与疾病复发和癌症特异性死亡率的风险增加有关[9]。接触联苯胺和β-萘等职业危害也会增加UTUC的风险。尽管这些物质自1960年代以来已被禁止，但在接触后可能会长时间发生肿瘤[7]。

    致癌物质madouling酸可诱导p53基因第139位密码子发生突变，导致中草药肾病或巴尔干地方性肾病患者发生UTUC[7]。同样在自流井饮用水中发现的无机砷也与诱变UTUC风险增加有关。在台湾西南海岸人群中发现的特别高的UTUC发病率被认为与摄入这两种物质有关。最后与细菌感染和尿路结石/梗阻相关的慢性炎症与上尿路鳞状细胞癌的发展有关。遗传性UTUC与遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)或Lynch综合征有关[11]。这些患者在四个DNA错配修复基因中有种系突变，导致微卫星不稳定。HNPCC患者发生UTUC的终生风险为6%，比一般人群高出14-22倍[12]。虽然没有关于筛查HNPCC患者的UTUC的指南，但已经提出了对有遗传性UTUC风险的患者进行HNPCC筛查的方法：这些患者往往发病较早（平均年龄55岁）并且更有可能是女性[13]。推荐对60岁以下的UTUC患者进行HNPCC筛查：既往有HNPCC相关癌症病史，一名一级亲属在50岁之前诊断出患有HNPCC相关癌症，或两名一级亲属患有HNPCC相关癌症[13]。在另一项研究中，利用阿姆斯特丹标准II和肿瘤免疫组织化学对错配修复蛋白进行了即时筛查，并确定了有风险的患者进行遗传咨询。这种即时检测方法确定了13.9%的所有UTUC患者存在风险，其中37.5%被证实患有HNPCC[14]。目前，尚未在任何HNPCC筛查指南中采用具体方案[15]。

                                诊断

  与UTUC相关的最常见症状是血尿，发生在70-80%的患者中。有趣的是在一项对3556名因血尿进行检查的患者的观察性研究中，UTUC仅在出现肉眼血尿的患者中被诊断出来[3]。其他患有局部晚期疾病的患者可能会出现腰痛(20%)和腰椎肿块(10%)[15]。厌食、体重减轻、不适、疲劳、发烧或盗汗等全身症状预示着预后较差，应促使进行更严格的转移评估。

CT尿路造影

CT尿路造影是一种相对较新的诊断成像技术，它通过在螺旋断层扫描成像过程中快速获取薄切片来产生高分辨率图像，它是诊断UTUC最准确的成像方式：敏感性范围在67%和100%之间，特异性在93%和99%之间[16,17]。在最近一项包含1000多名患者的五项研究的荟萃分析中，汇总的敏感性和特异性分别为96%和99%[18]。由于CT尿路造影在UTUC的检测、分期和监测中具有广泛的可用性和经证实的有效性，因此CT尿路造影已被欧洲泌尿外科学会EAU和其他指南委员会推荐为首选的成像方式。尽管存在标准步骤程序，但辅助程序中的细微差别，例如成像前尿路扩张、造影剂注射方法、造影后成像的时间和数量以及双能量技术，都会显着影响扫描质量。诊断准确性取决于扩张的肾内集合系统和输尿管的最佳对比混浊。已经证明通过静脉输注或口服摄入的水合可以充分扩张集合系统以准备扫描。此外，使用利尿剂（速尿10-20mg）与静脉输注联合使用可进一步提高图像质量，尤其是输尿管中段至远端段的可视化。19]。这些增强的图像是否会转化为临床益处尚不清楚，因为在没有任何二次发现的情况下，非混浊的输尿管段不太可能存在未诊断的UTUC。事实上，通过额外的成像来追踪未遮盖的输尿管段以试图实现输尿管整个长度的完全可视化只会导致更高的辐射暴露[20]。

    可以采用两种策略来全面显示肾实质和集合系统（图33.1）。在非增强扫描之后，可以注射整个造影剂，在实质增强期间拍摄图像，并在延迟后再次对排泄期成像。或者，可以分开注射造影剂，首先注射30%，然后延迟8分钟再注射剩余部分[21]。此后，获得单次扫描以同时评估实质增强（来自第二次对比剂）和排泄（来自第一次对比剂）阶段。单次造影剂推注技术的优点包括实质增强期的最佳可视化、评估尿路上皮增强的能力，以及在造影剂注射初始量较高的情况下改善集合系统的膨胀和混浊。另一方面，由于需要进行三个单独的扫描，这种技术会产生更高的累积辐射暴露。相比之下，分丸技术可减少15-40%的辐射剂量，推荐用于具有低风险特征的年轻肿瘤患者。

        核磁共振

使用MRI检测UTUC有几个缺点。与非增强CT扫描不同，非梗阻性尿路结石的诊断可能很困难，因此很难根据是否存在充盈缺损来诊断UTUC。此外，MR图像的空间分辨率明显低于CT尿路造影，并且更容易出现运动伪影。图像采集时间要长得多，MRI的成本大约是CT的三倍。由于所有这些原因，MRI通常仅用于因放射或碘对比剂禁忌症而无法接受CT的患者。另一方面，MR成像在没有电离辐射的情况下提高了软组织分辨率。因此，可以对初始扫描时图像质量欠佳的区域进行重复扫描。它还与造影剂给药的风险较低有关，主要是由于所需的剂量较低。在迄今为止最大的一项研究中，包括91次MR尿路造影检查，发现UTUC检测的敏感性和特异性分别为69%和97%。对于肾功能正常的患者，可以使用1.5T或3.0T系统进行排泄性MR尿路造影。本研究的方案类似于CT尿路造影，其中图像是在注射造影剂后的实质增强和排泄阶段获得的。静脉内(IV)水化（250mL生理盐水）和/或利尿剂（10mg速尿）用于稀释肾脏收集系统内排泄的钆，从而最大限度地减少有问题的成像伪影。对于有静脉造影禁忌症的患者，可以进行MR水成像。尽管不如MR尿路造影敏感，但这种方式利用与上尿路内尿液相关的高T2信号强度来勾勒出由UTUC引起的任何充盈缺陷。最近，已经评估了弥散加权MRI(DWI-MRI)在检测UTUC中的性能。在对102名高危患者的回顾性研究中，发现敏感性和特异性分别为92%和91%。证明在CT尿路造影中增加DW-MRI可以提高对肿块形成和壁增厚病变的诊断准确性[23]。作者建议DWI-MRI有可能取代选择性尿细胞学检查作为在CT表现模棱两可的情况下明确诊断UTUC的辅助检查。综上所述，尽管MRI在UTUC的诊断中具有明确的作用，但不太可能取代CT作为首选的成像方式。

尿路造影

自1990年代后期以来，随着CT尿路造影的采用，IV尿路造影评估上尿路的使用逐渐减少。在一系列事件中，在对患有低风险疾病的年轻患者的监测中已经看到静脉尿路造影的使用重新抬头，以减少辐射暴露和医疗保健成本。虽然不如CT尿路造影准确，但当横截面成像结果不确定或由于肾功能不全或对造影剂过敏而无法进行增强CT/MRI时，需要进行逆行/顺行肾盂造影。

肾/膀胱超声

    一些努力来评估肾脏/膀胱超声诊断UTUC的准确性，以试图减少辐射暴露。然而，这些研究一致证明超声在检测UTUC方面不如CT尿路造影。2,18]。UTUC的诊断通常仅在超声发现肾积水提示的二次检查中进行。因此，输尿管肿瘤太小而不能引起管腔闭塞和肾积水很容易被遗漏。此外，超声图像依赖于操作者的性质也可能导致误诊。最近，Tan等人回顾性分析了在一项前瞻性观察研究(DETECTI)中招募的血尿患者队列中使用肾脏/膀胱超声与CT尿路造影的检出率。他们证实超声的敏感性（14.3%）低于CT尿路造影。

基于尿液的研究

      面对阴性膀胱镜检查，阳性细胞学检查可能是UTUC的第一个征兆。29]。然而，排尿的细胞学检查在检测罕见的来自UTUC的恶性脱落细胞方面的敏感性较差，并且对UTUC的敏感性低于对膀胱癌的敏感性[30]。此外，对于低级别肿瘤，由于器械效应和/或偶发炎症过程导致的假阳性率可能高达50%[31]。通过内窥镜进行的现场定向采集已被证明可以提高检测高级别(HG)（69%灵敏度，85%PPV）和肌肉侵入性UTUC（76%灵敏度，89%PPV）的灵敏度。然而，单独的细胞学检查可能不足以预测HG或MIUTUC的病理结果[32]。进行定点收集时，应从肾盂或输尿管腔内收集尿液。如果通过以前使用过的仪器进行采集，在采集样本之前应使用生理盐水进行彻底清洗。在应用造影剂进行逆行输尿管肾盂造影之前应进行细胞学检查，因为这可能会导致细胞学标本变质[30]。如前所述，细胞学可以弥补非诊断性或模棱两可的内镜活检结果。克莱曼等人表明几乎所有(91%)内镜活检无法诊断的患者可通过细胞学评估做出诊断[33]。此外，在内镜活检中发现2级肿瘤的患者中，伴随的细胞学检查呈阳性增加了升级的风险[34]并升级到MI肌层浸润性UTUC[35]。在输尿管镜激光消融治疗的患者中，异常细胞学预处理也可能预测复发风险增加（94.1%vs.47.1%，p=0.0026）[36]。

荧光原位杂交(FISH)是一种基于尿液的细胞遗传学分析，也已用于诊断UTUC。与细胞学相比，FISH始终表现出卓越的灵敏度(77-100%)，同时在检测UTUC时保持可比的特异性[37,38]和特定部位的尿液样本[39]。在一项使用特定部位尿液的多中心研究中，来自意大利的一组能够在21名患者中检测UTUC时达到100%的灵敏度[39]。是否可以使用FISH可靠地排除UTUC需要在更大的研究中进行验证。其他努力研究了尿甲基化标志物在诊断UTUC中的诊断潜力。在对108例UTUC的研究中，Guo等人发现一组选择基因（CDH1、HSPA2、RASSF1A、TMEFF2、VIM和GDF15）以82%的敏感性和68%的特异性识别UTUC，产生的AUC为0.836（0.782-0.891）[40]。CX膀胱是一种市售的基于尿液的RNA测试，由五种生物标志物（MDK、HOXA13、CDC2、IGFBP5和CXCR2）组成，也用于诊断Lynch综合征患者的UTUC病例。重要的是，所有其他尿液检查，包括细胞学和FISH，均为阴性。