臧远胜：第一轮长征疑难肿瘤MTB丨多学科专家头脑风暴疑难肿瘤案例

       2020年4月22日，长征疑难肿瘤MTB（分子肿瘤专家委员会）筹备会在上海长征医院正式拉开帷幕。长征疑难肿瘤MTB由长征医院肿瘤科臧远胜主任发起，并邀请长征医院药材科陈万生主任药学团队，长征医院病理科祝峙主任病理学团队以及郑菁婧博士、李冰博士代表的生信和分子生物学团队共同参与，定期对疑难肿瘤患者的病例进行讨论，为疑难肿瘤患者选择最佳的精准诊疗方案。

       会议伊始，臧远胜教授就分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）进行了简单介绍。MTB就是一种多学科协作的模式，主要目的是从分子层面讨论肿瘤治疗问题。临床医生（主要是肿瘤学家）和病理学家是MTB的核心，遗传学家、医学生物学家、生物信息学家和药理学家是MTB的重要成员。虽然MTB的重要性日益凸显，但其定义、标准、指南、基本要求等问题目前尚无定论。MTB的文献报道始于2014年，较早的MTB成立于加州大学圣地亚哥医学院 （2012），目前以美国为主的顶尖肿瘤中心将MTB应用于临床实践当中。此次长征医院针对MTB的提案为：以肿瘤学临床医生、病理医生、临床药师和生信专家为核心成员，解读肿瘤患者的病理报告和基因检测报告，为肿瘤患者制定治疗方案的团队。长征疑难肿瘤MTB的目标和愿景就是为疑难肿瘤患者选择最佳治疗。

      接下来臧教授分享了题为“篮子理论指导的疑难肿瘤创新诊治”的演讲，展示了其团队基于篮子理论指导的疑难肿瘤创新诊治理念，以及在临床实践中取得的一系列成功的案例和令人鼓舞的成果，让我们看到长征在疑难肿瘤领域无限的可能，未来可期！

      接下来给大家分享MTB专家针对3个疑难肿瘤案例的讨论，看不同学科的专家如何头脑风暴，为疑难肿瘤患者赢得更多治疗的可能性。

案例一

ALK抑制剂治疗ALK融合肠癌患者，获益持久！

长征医院肿瘤科焦晓栋医生简要回顾病史。

患者女，70岁，无吸烟史，无肿瘤家族史；2019-02无明显诱因出现间断性腹痛，症状持续加重；

超声（ 2019-05-17 ）示：肝内实性占位，考虑肝脏转移性肿瘤；

腹部CT（ 2019-05-17 ）示：

（1）升结肠占位，腹腔、盆腔、腹膜后多发肿大淋巴结，右侧肠系膜、腹膜转移，腹腔、盆腔积液，子宫直肠陷凹结节状影，种植转移？

（2）肝内多发低密度影，大部分转移瘤考虑；

肠镜检查（ 2019-05-21 ）示：升结肠恶性肿瘤，

活检病理示：中低分化腺癌；

组织基因检测（ 2019-05-31 ，燃石医学）：EML4-ALK融合（E21:A20），丰度21.05%；TP53突变 ，丰度9.09%；TMB 11.1个突变/Mb，未见RAS和BRAF突变。

初始诊断：肠癌 升结肠 腺癌 cTxNxM1(腹腔、后腹膜淋巴结、肝) IV期，ECOG1；EML4-ALK融合

初始治疗

1. XELOX化疗：2019-05-23行第1周期XELOX方案化疗，具体为：希罗达 1.5 g 口服 d1-14+奥沙利铂 200 mg 静滴 d1,q3w；口服希罗达1周后出现III°粒缺及发热，行升白、抗感染治疗后好转；

2. mFOLFOX6化疗联合爱必妥靶向治疗：2019-06-15换用mFOLFOX6方案化疗(亚叶酸钙 500 mg d1+5-Fu 3g 微泵 46h+5-Fu 500 mg 静滴 d1+奥沙利铂 130 mg 静滴 d1，q2w)；基因检测未见RAS及BRAF突变，2019-06-15联合爱必妥 700 mg 静滴 d1，q2w；

病情进展

2019-06-24出现呼吸困难，CT见胸水明显增多；

• 利尿等对症处理后缓解不明显，氧饱和度降至60%，ECOG4分；

• 急诊行胸腔积液穿刺引流后症状缓解，ECOG3分；

讨论问题

1.一线化疗效果不佳，耐受性差，二线如何选择？

2.NGS发现ALK融合，能否指导跨癌种靶向治疗？

郑菁婧博士代表生信团队分析：

1.ALK融合在肺癌中是重要的靶向靶点，也有获批的靶向药物：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼。在肠癌中ALK融合比例不高，约 0.2%。

2.基于PROFILE 1014结果，克唑替尼对ALK融合非小细胞肺癌患者有良好获益，但在肠癌中缺乏证据。二代TKI赛瑞替尼在结直肠癌中的治疗案例显示良好的有效性。

3.患者所携TP53缺乏针对的靶向药推荐；使用奥拉帕利+adavosertib（AZD1775）用于携带TP53突变（伴或不伴KRAS突变）的晚期实体瘤，目前已停止招募，数据尚未披露。

4.患者为MSS，TMB为11.1个突变/Mb， 高TMB与免疫治疗获益相关，结直肠癌TMB高的cutoff值为52.2。患者TMB值低于该cutoff值，暂不支持免疫治疗可能获益人群。

临床团队分析：

1.患者初始治疗后症状迅速恶化，一般状况差，无法耐受标准化疗；

2.虽然ALK阳性的肠癌患者临床罕见，但给予ALK阳性肺癌的临床数据以及少量ALK阳性肠癌从ALK抑制剂中获益的报导，再该例患者中建议尝试ALK抑制剂；

克唑替尼治疗

基于药物可及性2019-07-10起口服克唑替尼 250 mg 2次/日靶向治疗；用药后患者一般状况改善，肿瘤标记物持续下降，外周血EML4-ALK融合丰度下降；期间复查影像学见胸腹水减少，病灶缩小；一般状况明显改善，ECOG2分；

2019年10月起CA 19-9持续升高，并出现脑膜转移症状，疗效评价为PD，克唑替尼PFS时间3.5个月；

2019-11-04血检未见明确耐药突变，于2019-11-18停用克唑替尼， 2019-11-19尝试化疗（方案：奥沙利铂150 mg ivgtt d1+卡培他滨1.0 bid ，d1-14口服），但化疗后出现昏迷。

阿来替尼及劳拉替尼治疗

阿来替尼：2019-11-21开始口服阿来替尼 600 mg bid；用药后脑膜转移症状有缓解，但未消失；

劳拉替尼：2019-12-09开始口服劳拉替尼 75 mg/d，症状进一步改善；

2020-03-09将劳拉替尼加量至100 mg/d，症状进一步改善；

2020-04-06随访患者仍然口服劳拉替尼中，一般状况尚可。

案例讨论及启发

案例回顾后，MTB进行了进一步的讨论，病理科祝峙主任、肿瘤科臧远胜主任、生信团队郑菁婧博士、李冰博士分别代表病理团队、临床团队和生信团队发言：

1. 根据过往临床实践，在肠癌中也应该像肺癌一样进行患者的细化分子分型工作从而更好地指导靶向治疗。例如在肠癌，特别是腺癌中TP53是高频突变，该基因位于多条信号通路下游，其突变后仅针对上游驱动突变进行靶向治疗是无法达到良好疗效的，因此需要就该点进行展开研究，探讨如泛癌种中的ALK融合方式、伴随突变（eg.TP53, APC, KRAS等重点基因）和中国人群突变背景。

2. 在临床治疗中应该如何选择ALK抑制剂的用药顺序：1/2/3代序贯or根据临床获益时间进行优选？结合案例实际，在排除药物可及性的前提下可以考虑根据临床获益时间选择更合适的TKI。

3. 患者脑膜转移，仅用ctDNA可能受血脑屏障影响而无法很好展现转移灶突变全景，脑脊液检测也应纳入考虑范围。

4. ALK等可药靶点在各个癌种中都有不同程度的发生频率，尽管针对性的靶向药物可能仅在个别癌种获批甚至仍处于临床研究阶段，但在标准治疗已穷尽，生命岌岌可危之时，NGS却能为患者带来新的希望，通过精准的检测提示跨适应症用药或参与临床试验的机会。正所谓“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”！

案例二

NGS指导吉非替尼耐药后联合奥拉帕利治疗，PFS获益9个月

• 57岁女性，2016年诊断为肺癌，2016-02-23行右肺中叶切除+纵膈淋巴结清扫术，病理示：周围型单发肺腺癌，腺泡亚型为主，小区实体亚型，中低分化，支气管周围（3/3）见癌转移；2016-03-23起AP化疗：培美曲塞 0.8g ivgtt d1+顺铂 40mg ivgtt d1-3, q3w不耐受；当地医院调整为：培美曲塞 0.8g ivgtt d1+奈达铂 30mg ivgtt d1-4, q3w。末次化疗时间为2018-06-11（第四周期）。

• 2017-03复查头颅MRI示颅内多发微小转移灶，基因检测发现EGFR ex19del，2017-03-29开始口服吉非替尼 250mg/日。

• 2018-07开始头晕逐渐加重，2019-01脑脊液检出EGFR ex19del及BRCA2 V220fs胚系突变；同步血浆检出BRCA2 V220fs胚系突变。

• 治疗：2019-02013起给予奥拉帕利+吉非替尼双靶联合治疗，PFS 9个月。

案例讨论及启发

1. 肺癌中胚系BRCA突变的发生率如何？可否使用PARP抑制剂？

肺癌：燃石内部数据中肺癌中BRAC胚系突变率为1%多，与公布的研究数据大致相同；伴发EGFR突变的频率约0.5%。BRCA突变患者对PARP抑制剂有效是基于合成致死的机制，而肺癌BRCA失活本身对染色体修复的影响不大，所以这方面的临床研究报道较少，仅一个案例报道。更多研究尚在探索中。

其他癌种：乳腺癌中BRCA突变率6-10%，使用PARP抑制剂的晚期有效率~40%。胰腺癌中BRCA2突变可使用PARP抑制剂；卵巢癌中铂敏感患者可以考虑PARP抑制剂维持治疗，若存在BRCA突变，可以将其使用提前至一线。

2. 该患者有EGFR且脑转移，为什么没用奥希替尼？

当时（2017年）吉非替尼可及性最高，而奥希替尼的研究数据未出，无法确定其疗效是否可靠。

3. 有必要对患者进行治疗后的动态监测，以探索药物耐药机制并行预后预测；同时这也有助于了解不同药物使用顺序对于后续耐药突变的产生具有怎样的影响从而帮助临床决策。

案例三

克唑替尼治疗MET扩增及少见融合，初显疗效

58岁女性患者，2020年1月初诊为原发灶不明的广泛转移腹膜低分化腺癌，部分印戒细胞癌。

基因检测示：CTTNBP2-MET融合、MET扩增（CN=10.61）。抗血管生成+含铂化疗耐受差，症状恶化。

临床：一般状况差，鉴于无推荐标准治疗，而基因检测发现MET融合及扩增，因而尝试克唑替尼口服给药，用药一周后肿瘤标记物明显下降。

案例讨论及启发

1. 腹膜印戒细胞癌的来源?

本例患者推测可能为胃肠来源（胃镜、肠镜结果示慢性中度浅表性胃炎伴灶性肠化，排除可能性）；其次考虑卵巢、输卵管起源，此类原发灶通常非常隐蔽；可通过镜下免疫组化切片明确。一般以为的腹膜原发肿瘤在起源上仍然是生殖系统肿瘤来源的隐匿性病灶。对于疑难肿瘤患者的临床诊断有些需要结合病理检查结果进行多学科会诊后作出。不同组织来源的印戒细胞癌在生物学行为上都具有恶性程度高、预后差的情况。

2. 针对该MET扩增及少见融合是否可使用MET抑制剂？

MET基因是肺癌中较为明确的驱动基因，常见的突变形式包括扩增、ex14跳读和过表达。其针对性靶向药有克唑替尼、Capmatinib、Tepotinib及沃利替尼，部分已获批或正在加速审批中。对于MET抑制剂而言当前比较有效的biomarker是ex14跳读，而MET融合相对罕见，在临床治疗上的指导作用也尚未明确，临床试验方面有个别研究的亚组入组标准中包含MET重排的晚期实体瘤患者。总体上暂无推荐靶向治疗方法。

最后，臧教授对此次筹备会做了总结。疑难肿瘤创新治疗的目的是为了患者得到更好、更合适的治疗，扩大临床获益，不能为了创新而创新。同时应该结合临床、病理、分子诊断等多学科会诊来做出最终的决策，不能偏重一方。长征MTB对每一个疑难肿瘤患者都秉持不抛弃、不放弃的原则，提供更多更好的治疗可能性，让更多无药可治的疑难肿瘤患者可以有机会通过创新治疗，可以活的更好、更久！

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