42 认识川崎病

　　　川崎病(Kawasaki diseases，KD)是一种主要发生在5岁以下婴幼儿的急性发热出疹性疾病，属急性自限性血管炎综合征，其发病率有逐年增高趋势，在发达国家或地区，KD所致的冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)已取代风湿热成为小儿最常见的后天性心脏病，并且可能成为成年后缺血性心脏病的危险因素之一。广东省妇幼保健院儿科杨东新
  　　 KD病因及免疫发病机制仍未完全清楚，大量流行病学及临床观察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫调节紊乱，遗传因素亦与KD发病相关。已报道多种细菌、病毒、支原体及其代谢产物(如链球菌和葡萄球菌超抗原)等与KD发病有关，但目前仍未检测到致KD的单一病原微生物。感染导致免疫活性细胞(如T细胞、单核/巨噬细胞)异常活化，所产生的细胞因子可能参与血管内皮损伤及干扰自身免疫耐受。急性自限性血管炎症反应易导致冠状动脉病变，KD治疗的重点是尽快阻止促炎症细胞因子的产生和清除，降低炎症反应，预防和减轻冠状动脉病变。

以下内容摘自2006年12月5日和2007年3月28日组织了川崎病专题讨论会，川崎病超声心动图诊断专题讨论会《川崎病专题讨论会纪要》
  

一、KD诊断标准
  因缺乏特异诊断方法，KD的诊断主要靠临床表现，某些实验室检查可以协助临床诊断。KD可分为典型和不典型两类。
1．典型KD：2002年日本川崎病研究组提出典型KD诊断标准，经第七届国际川崎病大会讨论通过后发表于Pediatrics International(2005)。美国心脏病协会(AHA)亦提出典型KD诊断标准并发表于Pediatrics(2004)和Circulation(2004)上。与会代表认为日本与美国的典型 KD诊断标准大致相同，但有一些微小差异：
  　日本标准将发热与其他5项主要临床表现整合在一起，而美国标准则将发热单列为必备诊断条件；日本标准认为具备6项主要临床表现 中4项，超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊断典型KD，而美国标准则认为如果具备除发热以外的4项主要临床表现，发热4d时亦可明确典型KD诊断。
  　我国典型KD诊断建议：
   发热5 d或以上(部分病例受治疗干扰发热可不足5d)，具有以下5项中的4项者：双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端改变(急性期表现为肿胀，恢复期表现为脱屑)、皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大即可确诊为KD。如具备除发热以外3项表现并证实有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者，亦可诊断典型KD。须强调任何KD诊断标准并非特异，一定要除外引起各项临床表现的其他疾病。还应注意，各项临床表现并非同时出现，应动态观察，以助诊断。
2．不完全型KD：约10％患儿(尤其是婴儿)为不完全型KD。该型名称混乱，有不典型KD、不完全型KD和延迟诊断性KD等。不典型KD尤指具有少见临床表现者(如无菌性脑膜炎、肾脏受累等)，延迟诊断性KD是指各项诊断指标先后于10d左右才表现出来，因而延迟了诊断。我国宜采用“不完全型KD'’这一统一名称。
   不完全型KD并非轻型KD，其冠状动脉受累风险和实验室检查结果与典型KD类似，因此不完全型KD诊断是本次会议讨论的焦点问题之一。与会专家强调尤应注意卡介苗接种处红斑、硬结、前葡萄膜炎、胆囊肿大、恢复期肛周脱屑等重要表现以助诊断。脑利钠肽上升可作为KD诊断的参考指标。
   年龄小于6个月婴儿，KD表现更不典型，与会专家一致建议参考美国心脏病协会标准，即：发热持续不退，排除其他疾病，实验室检查有炎症反应证据存在(红细胞沉降率和C反应蛋白明显升高)，虽无KD临床表现，应反复超声心动图检查，以了解有无冠状动脉损伤。一旦发现明确冠状动脉病变，可诊断不完全型KD并采用标准治疗方案。
   　然而对于年龄，6个月患儿，发热5d或以上，需具备几项KD主要临床表现才疑诊KD尚有争议。标准设置过严，可能导致部分患儿漏诊或延迟诊断，错失IVIG治疗最佳时机；诊断标准过 松，则可能导致过度诊断和过度治疗。
   经充分讨沦最后建议：除发热5 d或以上外，应具有至少2项KD主要临床表现，并具备炎症反应指标明显升高，在除外其他疾病时，可疑珍不完全型KD。应复查超声心动图，监测冠状动脉和其他心脏改变，如出现冠状动脉病变者可确诊，并及时使用标准治疗方案，如无冠状动脉病变，建议暂不使用IVIG。如发热持续又不满足超声心动图和实验室指标者，应除外其他疾病，包括病毒感染、猩红热、葡萄球菌烫伤样综合征、中毒休克综合征、细菌性颈淋巴结炎、药物过敏、Stevens-Johnson综合征和全身型幼年特发性关节炎引起的类似临床表现等。

二、KD其他表现和实验室检查

KD除6条主要临床表现外，还会出现以下症状和体征：
1．心血管系统：可以表现心肌炎、心包炎及心内膜炎，听诊可有心脏杂音、奔马律或心音低钝，心电图检查可以有P-R、Q-T间期延长、异常Q波、QRS低电压、ST-T波改变或心律失常；胸部X线检查可有心影增大；超声心动图除冠状动脉改变外，还可见心包积液、二尖瓣反流等。血管造影检查可见体循环动脉瘤(发生率约0.8％)。
2．非心血管系统：消化系统：腹泻、呕吐、腹痛、胆囊肿大、麻痹性肠梗阻、轻度黄疸、血清转氨酶值上升；血液系统： 白血球计数增多伴核左移、血小板增多(病程7 d后)、红细胞沉降率加快、C反应蛋白升高、低白蛋白血症、血脂异常 (血清高密度脂蛋白和胆固醇水平下降)、轻度贫血等；泌尿系统：泌尿道感染、蛋白尿、沉渣中白血球增多；呼吸系统：咳嗽、流涕、肺野出现异常阴影；神经系统：无菌性脑膜炎、惊厥、意识障碍、面神经麻痹、四肢瘫、听神经障碍，个别患儿在恢复期可以出现颅内出血；骨骼肌肉系统：关节炎、关节和 (或)肌肉疼痛、肿胀。
  KD的其他表现虽不能作为确诊的依据，但可以协助临床诊断，尤其是实验室检查中的红细胞沉降率明显增快、CRP明显升高、血小板增多等。

三、KD的超声心动图诊断
   心血管系统并发症以冠状动脉病变最常见，往往是KD致死或致残的主要原因。未经IVIG治疗患儿冠状动脉病变发生率达20％～25％，正规IVIG治疗后降至5％左右。KD 急性期冠状动脉病变往往发生在冠状动脉近端，二维超声心动图检查容易发现，另外，超声心动图还可以检测心功能、瓣膜反流及心包积液。因此超声心动图对KD的诊断、病情估测及治疗选择均显重要，所有KD患儿均应进行超声心动图检查。超声心动图检查应使用频率较高(5～7.5 MHz)的探头，以提高图像分辨率，增加冠状动脉病变检测的可靠性。
   冠状动脉超声心动图检查异常分为冠状动脉扩张 (coronary artery ectasia)、狭窄和冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)。冠状动脉病变发生频率依次为左冠状动脉前降支、右冠状动脉近端、左冠状动脉近端、左冠状动脉回旋支及右冠状动脉远段。超声心动图检查应在胸骨旁、心尖部、剑下及胸骨上窝部位多种切面探查冠状动脉的各段(冠状动脉左主干、回旋支、前降支及右冠状动脉近、中、远段)。观察冠状动脉扩张部位及程度，冠状动脉瘤数目、部位、大小及形状。测量舒张期冠状动脉内径，即血管内缘至内缘的距离，应避免在分支处测量。
   由于小儿冠状动脉内径的正常范围目前尚不统一，冠状动脉病变的诊断标准不一致。从前主要采用日本川崎病研究组提出的冠状动脉病变诊断标准，即小于5岁儿童冠状动脉内径>3 mm；5岁或5岁以上者>4mm；冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大，大于或等于 1.5倍。
   Tan等报道的资料中，正常冠状动脉内径与主动脉瓣环内径比值范围较窄，LCA/AoA=0.15±0.02(0.09～0.21)，RCA/AoA＝0.13±0.02(0.09～0.20)，比值与年龄、性别、身高、体重及体表面积无关，也可作为评价冠状动脉扩张的参考。
   冠状动脉瘤指冠状动脉扩张段内径与相邻段内径比值超过1.5，且内径超过4mm。冠状动脉内径<5 mm为小型CAA，5～8 mm之间为中等CAA， >8 mm为巨大CAA。中等以上冠状动脉瘤应注意瘤内有无血栓形成。在检查冠状动脉的过程中还要注意观察左室功能、瓣膜反流及心包积液情况。
   冠状动脉扩张或CAA是KD冠状动脉并发症的主要客观依据，近来有学者提出冠状动脉壁辉度(回声)增强、血管内壁不光滑是KD血管或血管周围炎的表现，尤其是对缺乏冠状动脉扩张或冠状动脉瘤的KD诊断有参考意义，临床应提高警惕，对患儿加强随诊。左室室壁节段运动异常、主动脉根部扩张、心功能减低、新出现的二尖瓣反流、心包积液对KD诊断也有帮助。
   除冠状动脉以外，少数患儿可并发体循环动脉瘤，体循环动脉瘤以腋动脉瘤最常见，发生率0.8％～2.2％。其他依次为股动脉、肠系膜上动脉、肾动脉。
   KD冠状动脉病变呈动态发展过程，可从发病第5天开始，对怀疑KD者应尽早进行超声心动图检查作为参考基础。建议于病程第2、4、8周复查超声心动图。对合并持续高热、冠状动脉瘤、心功能减低、瓣膜反流及中量以上心包积液病例，可增加检查次数，严密观察，以指导治疗。研究发现4～8周超声心动图显示冠状动脉正常者，1年复查再次发现冠状动脉改变的可能性极小，但有专家建议有条件者1年还应复查超声心动图。

   超声心动图对诊断冠状动脉远端病变及狭窄有局限性，选择性冠状动脉造影仍然是其最准确的诊断方法。近来有学者报道多层螺旋CT冠状动脉造影、磁共振冠状动脉造影等新技术可以无创检测冠状动脉远段及狭窄病变。

四、急性期治疗

1．阿司匹林：大剂量阿司匹林具有抗炎作用，小剂量具有抗血小板活化作用。欧美国家多采用急性期大剂量阿司匹林[80～100mg/(kg•d)]治疗，但多中心大样本Meta分析显示大剂量与30～50mg/(kg•d)阿司匹林在与IVIG联用情况下对冠状动脉病变的预防效果无显著差异，因此与会专家一致推荐阿司匹林与IVIG联合使用，剂量为30～50mg/(kg•d)。阿司匹林用药至热退后48～72 h改为小剂量3～5mg/(kg•d)维持6～8周，有冠状动脉受累者，按受累程度决定疗程(表1)。

2．IVIG：国外推荐起病10 d内单剂IVIG(2 g/kg)联合阿司匹林为KD标准疗法。如就医时发热未退、冠状动脉瘤形成或红细胞沉降率/C反应蛋白仍高，起病10 d后仍可使用。过早使用IVIG(起病5 d内)可能需再次IVIG输注。与会专家就IVIG使用方法争议较大：400 mg/(kg•d)连用5d的治疗方案被一致否决，但单剂1g/kg治疗是否完全放弃尚未达成一致。国外研究显示单剂1g/kg虽能缓解急性期KD表现，但对冠状动脉病变的预防效果不及单剂2g/kg方案。我国部分尚无经济能力承担单剂2g/kg IVIG KD患儿(尤其是大年龄KD患儿)，不排除使用单剂1g/kg IVIG治疗，应严密观察治疗反应，以取得部分预防冠状动脉病变效果。

3．糖皮质激素(GCs)：GCs具有比IVIG更强的免疫抑制作用，可强烈抑制促炎症细胞因子产生，阻断炎症反应。受Kato单纯口服泼尼松治疗KD的CAA发生率较高(11/17)的影响，GCs一般不作为治疗KD首选药物。近来文献报道GCs联合阿司匹林(或加用肝素)可缩短热程，CAA发生率与IVIG组并无区别，更有报道口服泼尼松有助于预防冠状动脉损害(CAL)者。最近Sandel报道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲泼尼龙(MPSL)30mg/(kg•d)静脉输注，连用3d冲击治疗使KD患儿退热更快、住院时间更短、红细胞沉降率及CRP下降更快，促炎症细胞因子更低，但未能进一步改善CAL情况。由于现有资料病例数均偏少，剂型、疗程及用药前CAL的情况各异，故与会专家一致认为暂不应作为KD常规治疗的一线药物，建议成立GCs治疗急性期KD多中心协作组，随机双盲选择病例，统一治疗标准，获取多中心循证医学资料，探寻GCs治疗急性期KD的近期和远期疗效。

五、IVIG无反应型KD的诊断和处理
    IVIG治疗后36h发热不退(体温≥38℃)或给药后2～7 d症状再现(发热及至少一项KD症状)，除外继发感染情况下可判断为IVIG无反应型KD。约10％KD病例属此类型，其发生可能与个体遗传背景、诱发KD的病因有关。IVIG无反应型冠状动脉受累风险明显增高(约为10％)。血白蛋白<30g/L、C反应蛋白>100 mg/L、乳酸脱氢酶>590U／L、血红蛋白<100 g/L、WBC>15 x109／L，中性粒细胞比例>75％、杆状核比例升高可能提示IVIG不敏感。IVIG不敏感者可重复使用IVIG(2g/ks)治疗1次，相当部分病例体温可下降；如仍发热不退，应采用GCs治疗。GCs治疗尚无统一方案，给药途径、剂型选择、剂量和用药时问等均有不同看法。经充分讨沦，第二剂IVIG治疗无效者建议采用甲泼尼龙[2mg/(kg•d)]静脉滴注或推注，分2～3次给药，连续3 d，继以口服泼尼松治疗，渐减量，疗程6周。如2 mg/(kg•d)甲泼尼龙无效，可考虑甲泼尼龙30 mg/kg每日一次静脉滴注，1～3 d后减量停药。采用何种糖皮质激素制剂更优尚无定沦，大剂量糖皮质激素冲击治疗可能明显加重高凝状态，有冠状动脉病变者尤易形成血栓，用药过程中应静脉使用肝素抗凝，有CAA者最好用小剂量静脉制剂或口服泼尼松治疗。抗细胞因子疗法(包括血浆置换、已酮可可碱、抗TNF-a单克隆抗体)、乌司他丁(中性粒细胞弹性酶抑制剂)和某些细胞毒性药物(如环磷酰胺、环孢素A和甲氨蝶呤等)治疗IVIG无反应型KD的效果尚待进一步征实(循证C级)。

六、预防和处理冠状动脉血栓形成

   CAA一旦形成，血管扩张节段的涡流形成、内皮细胞和血小板激活和血小板明显增高等解剖、免疫和血液学因素使KD患儿处于发生冠状动脉血栓形成的高危状态，有必要使用抗血小板治疗直至病变消退。多发、复杂CAA或单个CAA≥6mm者，应加用抗凝治疗。最常用的抗血小板治疗为阿司匹林3～5 mg/(kg•d)，亦可同时加用双嘧达莫(潘生丁)。抗凝治疗可选用肝素、低分子量肝素或华法林，低分子量肝素安全性高。链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)等纤维蛋白溶解药物在怀疑血栓形成时亦可静脉滴注或经导管冠状动脉内给药。

七、预后及随访

    经正规治疗后KD多预后良好，使用标准IVIG治疗者仍有约5％患儿发生冠状动脉病变，其中约2/3冠状动脉扩张者可自然恢复；仅约1％患儿发生永久性冠状动脉病变，其中巨大冠状动脉瘤常发生狭窄，需心脏介入或外科手术治疗。KD心血管系统并发症的诊断与处理将由心血管学组专门组织讨论，诊疗建议将另文发表。KD复发率可达1％～3％。

    最后值得指出的是，本次会议虽然对川崎病的诊断与治疗进行了较为充分的讨论，但由于我国尚缺乏多中心、大样本和符合循证医学原则的临床研究资料，因而上述有关KD诊疗的观点尚有局限性，仅供儿科医师参考。