右旋氯胺酮调节慢性胰腺炎疼痛患者的痛觉过敏

背景和目的：上腹痛是慢性胰腺炎的主要特征，其关键是N-甲基-D-天（门）冬氨酸（NMDA）受体激活相关的痛觉过敏。右旋氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体的拮抗剂，本次探索性研究旨在评估其用于调节慢性胰腺炎疼痛的全身性痛觉过敏的急性效应。同济大学附属东方医院疼痛科王祥瑞

方法：本次双盲交叉性研究中，10例患有慢性胰腺炎疼痛的患者随机以2μg·kg-1·min-1的速度输注右旋氯胺酮3h或以相同的速度输注安慰剂。以视觉模拟评分（VAS）和简短的荷兰语版本的McGill疼痛问卷（sf-MPQ-DLV）评估临床疼痛情况。在C5、T4支配的皮缘、背侧T10、L1和L4支配的皮缘测量压力疼痛阈值（PPTs），并在药物输注前、输注结束时和输注后计算PPTs的总和（SOPPT）。

结果：9例患者完成了本次研究。药物输注前，患者静息状态下疼痛VAS评分的均值为29mm，活动状态下为32mm；sf-MPQ-DLV评分为4分。输注结束时，右旋氯胺酮输注期患者的SOPPT均值的变化高于安慰剂输注期（两者分别为218，四分位数间距[IQR]，116-527；-123，[IQR，-330至24]；P=0.005），且与输注前相比有显著性差异（输注氯胺酮为2109[IQR，964-3035；输注安慰剂为1914[IQR，842-2884]；P=0.03）。输注结束后1h时，SOPPT与输注前相比无明显改变，且组间没有明显的差异。VAS评分和sf-MPQ-DLV评分没有发生明显的改变。

结论：相较于安慰剂，氯胺酮可有效降低慢性胰腺炎患者在输注药物后即刻的PPTs。该镇痛效应不能持续至输注后。目前仍需进一步的研究评估右旋氯胺酮在减轻全身性痛觉过敏和慢性胰腺炎疼痛方面的应用。

（Reg Anesth Pain Med 2011;36:303-307）

慢性胰腺炎涉及腺体的进行性炎症改变，腺体结构因此受到破坏，最终其导致外分泌和内分泌功能异常1。在西方国家，酒精是慢性胰腺炎最主要的诱因。上腹痛可出现于80%-90%的患者，是其主要特征，也是患者健康相关的生活质量的良好的预测指标2。在治疗上，最主要的挑战是反复发作的疼痛和伴随慢性胰腺炎的严重疼痛，两者常使患者产生阿片药物依赖、使其反复住院，并需要医疗干预3。

慢性胰腺炎时强烈的内脏伤害性感受源于炎症、神经损伤或者增加的胰腺内压力，并由此导致复发性疼痛和经常性的持续性疼痛4。这经常导致中枢神经系统重组和敏化，通过定量感觉测试（QST）和脑电图可证实其存在5,6。中枢敏化可增加来自外周的中枢神经系统伤害性神经元放大信号的可兴奋性，表现为全身性痛觉过敏7。胰腺炎相关的痛觉过敏的另一个诱因可能是阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）8。

中枢敏化的OIH最重要的机制是N-甲基-D-天（门）冬氨酸（NMDA）受体的激活9。右旋氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体的拮抗剂10。多个研究均报道了右旋氯胺酮对存在中枢敏化和痛觉过敏的（慢性）疼痛患者的积极治疗作用11。因此，基于其对中枢痛觉敏化和OIH的抑制作用，作者假设右旋氯胺酮对慢性胰腺炎患者的全身性痛觉过敏可产生积极的影响5。同时，目前还没有正式的研究评估右旋氯胺酮的此项治疗作用。本次基于假设的探索性研究的目的是用躯体性QST评估输注右旋氯胺酮对于接受稳定的阿片类药物治疗的慢性胰腺炎患者的全身性痛觉过敏的效应。

方法

研究患者

医学伦理委员会通过了此研究方案。所有患者均签署书面的知情同意书。纳入标准为患者年龄至少大于18周岁，患有慢性胰腺炎相关的疼痛，活动期慢性胰腺炎且临床表现尚稳定，以及患者正接受稳定的阿片类药物治疗。患者的慢性胰腺炎没有外科治疗指征。排除标准为患者存在足以干扰数据收集（例如，QST）的精神障碍或脑病。从患者的诊疗记录中获取患者的医疗信息和统计学数据。用麻醉性镇痛药物转换程序（2.0版；GlobalRPh!公司；www.GlobalRPh.com）将每位患者的阿片类药物的剂量转换为同等剂量的吗啡。

为了证实慢性胰腺炎患者在基线状态即存在全身性痛觉过敏，作者选择了一组与本次研究的患者的年龄和性别均相匹配的、包含9例拟择期行妇科手术的、没有疼痛症状的正常组患者用以与作者所在医院QST数据库做对比。

研究药物

由麻醉科将右旋氯胺酮（Ketanest-S；Pfizer，Capelle a/d Ijssel，The Netherlands）送至护士站。2μg·kg-1·min-1剂量的右旋氯胺酮相当于4μg·kg-1·min-1剂量的外消旋氯胺酮。根据分组情况，护士将2.5mg/ml的右旋氯胺酮20ml或0.9%氯化钠20ml装入针筒，由有经验的医生使用所有的研究药物。

临床疼痛评估

在患者静息时、活动时和进食时（仅在输注药物前）嘱其用视觉模拟评分（VAS，0mm表示无痛，10mm表示不能忍受的疼痛）对一般疼痛情况和最痛的情况进行评分。简短的荷兰语版本的McGill疼痛问卷（sf-MPQ-DLV）用于评估患者在静息时的疼痛强度以及疼痛对患者情绪的影响。sf-MPQ-DLV包含11项用于评估疼痛的感觉层面，4项用于评估疼痛的情感层面。本次研究分析的是感觉层面和情感层面的总分值。

定量感觉测试

本次研究用一种标准化的临时测试序列进行定量感觉测试。女性患者的测试并未标准化，因为根据月经周期所有的女性患者都已绝经。压力疼痛耐受阈值的测量是用一个探头为1cm2的压力疼痛测试器（Somedic Sales AB, Horby, Sweden）在位于仰卧位患者的以下部位进行测试：下颈部（C5所支配的皮区）、胸骨（T4所支配的皮区）、胰腺区（T10所支配的背侧皮区）、髋关节区（L1所支配的皮区）和膝关节区（L4所支配的皮区）。作者选择压力疼痛阈值总和（SOPPT）用于评估患者的全身性痛觉过敏情况，因其方法简单且包含所有体表位置，因此可反映全身的痛觉过敏情况。

研究设计

这是一项双盲的、安慰剂对照的交叉研究，在荷兰一家医院内评估右旋氯胺酮对于慢性胰腺炎患者全身性痛觉过敏的影响。用密封的信封实现随机化，只有在数据锁定后才能开启信封。在首次访视时，入组的患者随机输注安慰剂或右旋氯胺酮；至少一周以后进行第二次访视时，输注相反的药物。两次访视日的同一时间，输注3h的氯胺酮2μg·kg-1·min-1或安慰剂。访视时，仅允许患者饮用不含糖类的清水。输注药物前进行QST，用sf-MPQ-DLV评估患者的疼痛情况，并用VAS评分评估疼痛的强度。在药物输注完成即刻和输注结束后1h重复以上测试。检测患者的副反应和血流动力学参数。

疗效终点

主要研究终点是与药物输注前SOPPT值相比改变的差异。在输注药物3h结束即刻、输注完成后1h将右旋氯胺酮组和安慰剂组的上述数据进行比较。

次要研究终点

（1）右旋氯胺酮/安慰剂输注前和输注后期压力疼痛阈值（PPT）相较于基础值改变的差异；

（2）药物输注结束即刻及结束后2h，用VAS评分评估右旋氯胺酮和输注安慰剂患者的主观疼痛感觉的变化（静息时和运动时）；

（3）在同一时间点输注右旋氯胺酮和安慰剂的sf-MPQ-DLV（的变化）；

（4）研究药物输注过程中观察到的副反应。

统计学分析

作者用Statistica软件（7.0版；Statsoft Inc，塔尔萨，俄克拉荷马州）进行统计学分析。P≤0.05表示具有统计学意义。Mann-Whitney U测试用于：（1）通过比较正常值组和研究组在药物输注前的SOPPT分析全身性痛觉过敏的情况；（2）输注右旋氯胺酮和安慰剂结束即刻及结束后1h时SOPPT的改变；（3）不同输注时期（也就是安慰剂相较于右旋氯胺酮）和不同性别在主要和次要研究终点的输注前差异；（4）输注右旋氯胺酮和安慰剂完成即刻及输注结束后1h次要研究终点的差异。Wilcoxon配对检验用于检测输注安慰剂和右旋氯胺酮时期患者的SOPPT、VAS和sf-MPQ-DLV在输注完成即刻和输注完成后1h之间的差异。Spearman R检验用于检测QST结果和VAS评分之间的关系。

结果

研究人群

10例患者被随机化，研究过程中没有发生任何意外情况。1例患者因个人原因在随机化后退出研究。所有患者（女性5例，男性4例，平均年龄53.2±5.7岁）均患有慢性胰腺炎相关的慢性疼痛，且正在接受稳定的阿片类药物的治疗。阿片类药物平均日消耗量相当于吗啡160mg（四分位数间距[IQR]，160-315mg）。输注药物前，平均VAS评分为静息时29mm（14-48mm）和活动时32mm（23-68mm）。输注前sf-MPQ-DLV均值为4分（2-6分）。这项研究中患者和正常人群的更多人口学数据见表1。

基线水平的疼痛压力阈值

基线水平正常值组和慢性胰腺炎组患者的SOPPT值存在明显的差异，两者分别为2900kPa（IQR，2349-3461kPa）和1583kPa（IQR，1221-3191kPa），P=0.04。其它有关基线水平患者的PPT值见表1。输注药物前，不同访视时间和不同性别之间的PPTs没有明显的差异。

药物输注结束即刻

输注右旋氯胺酮结束即刻的SOPPT明显高于输注安慰剂结束即刻的值（两者分别为218kPa[IQR，116-527kPa]和-123kPa[IQR，-330至24kPa]，P=0.005）（图1A）。输注结束即刻的SOPPT值仅在输注右旋氯胺酮时期高于输注前值（两者分别为2109 kPa[IQR，964-3035 kPa] 和1914 kPa [IQR，842-2884 kPa]，P = 0.03）。输注完成即刻，L1和L4所支配的皮肤区域所观察到的PPTs在输注右旋氯胺酮组的患者较安慰剂组更为显著（两者分别为121 kPa [IQR，1-254 kPa] 和-21 kPa [IQR，-97 至25 kPa]，P = 0.04；以及107 kPa [IQR，68-148 kPa] 和-20 kPa [IQR，-97 至-3kPa]，P = 0.01）。除此之外，其它皮肤区域的PPTs数据没有统计学意义（图2）。

药物输注结束后1h

药物输注结束后1h，输注不同药物的PPTs的数据没有明显的统计学意义（图1B）。此外，任何药物输注时期输注结束后1h的SOPPT值并不高于输注前。

VAS评分和sf-MPQ-DLV

在药物输注前，药物（右旋氯胺酮或安慰剂）或性别均不会影响患者静息时和活动时的疼痛VAS评分或sf-MPQ-DLV的结果。唯一例外的是男性患者进食时最严重的疼痛分值较高（P=0.016）。

药物输注结束即刻及结束后1h这两个时间点，输注氯胺酮患者的静息时和活动时的VAS评分和sf-MPQ-DLV评分的变化与输注安慰剂者相似。此外，药物输注结束即刻及结束后1h患者的VAS评分和sf-MPQ-DLV评分与输注前也没有差异。然而，输注安慰剂结束即刻患者的sf-MPQ-DLV感觉评分和输注前有明显的差异（P=0.018）。

在输注右旋氯胺酮或安慰剂前、输注结束即刻及输注结束后1h患者的VAS评分、sf-MPQ-DLV评分和SOPPT都没有明显的相关性，在以上时间点输注不同药物的患者的上述评分之间亦无相关性。

副反应

输注右旋氯胺酮期间的副反应都很轻微，研究者认为没有必要为此终止研究。4位患者出现了轻微的头痛，且在停止输注后症状即消失。一位患者在输注结束时诉眩晕，但其血流动力学参数均平稳。另一位患者提到口中有奇怪的味道，但是症状在停止输注后即消失。输注安慰剂时未出现副反应。

讨论

目前，越来越多的学者主张胰腺相关性疼痛的治疗理念应该是应用三环类抗抑郁药物，加巴喷丁或普瑞巴林控制患者的痛觉过敏的状态12。用于慢性胰腺炎的患者时，阿片类药物可在应用初期良好地控制疼痛，但是其副反应众多。实际上，阿片类药物的应用可诱导并维持痛觉过敏状态，并由此而成为这种疼痛状态的一部分8。与正常值组相比，本次研究的患者输注药物前所有皮肤区域的疼痛压力阈值总和（SOPPT）均低于正常值组，这点与全身性痛觉过敏相符合。作者的研究首次分析了输注右旋氯胺酮对慢性胰腺炎患者的（短期）抗痛觉过敏效应。研究证实，右旋氯胺酮对伴随慢性胰腺炎疼痛的全身性痛觉过敏状态的急性治疗的可耐受性和治疗的短期效应。目前仍需要进一步的研究以决定最佳的治疗适应症、治疗模式和右旋氯胺酮对此类人群的长期效应。

痛觉过敏和氯胺酮

越来越多的学者认为慢性疼痛的特征是疼痛处理过程的改变，包括播散性（全身性）痛觉过敏和促进疼痛的疼痛调节13,14。慢性胰腺炎也是如此，越来越多的研究证实了慢性胰腺炎时由于慢性伤害性刺激的输入，脊髓和脊神经发生了神经可塑性改变。持续的伤害性刺激影响可最终导致中枢敏化和下行抑制性控制机制的丧失，而后者通常是自发性疼痛状态的终点15。本次研究中作者观察到，右旋氯胺酮治疗后SOPPT显著升高，这提示右旋氯胺酮对慢性胰腺炎疼痛所导致的全身性痛觉过敏具有良好的短期疗效5,16。这一结果与其它研究所证实的右旋氯胺酮减轻中枢痛觉敏化、治疗慢性疼痛、对抗痛觉过敏的的结论相一致17,18。输注右旋氯胺酮结束时，QST的改变迅速消失。这可能与输注时间较短和作者所选择的剂量较小有关。那些输注周期长达数日的研究中，氯胺酮的效应时间更长19。但是正如一些动物实验所提到的，长时间、大剂量应用氯胺酮可导致神经毒性效应19,20，但对人类的效应尚未被研究。目前已经证实的是，输注小剂量氯胺酮长达7天并不会对人体造成长期的有害效应21。遗憾的是，通过其它的给药途径，如口服或皮下注射，使用氯胺酮的临床效应有限且难以预测22,23。显然，目前仍需要更多的研究来解决这些问题。

方法学思考

本研究为小型的、基于假设的探索性研究，目的在于研究右旋氯胺酮对痛觉过敏的短期效应。研究的一个缺陷是药物的输注时间过短，并且缺乏长期的随访。因此，可能输注右旋氯胺酮具有延时的抗痛觉过敏效应，它可能可以减小后期的疼痛评分且减少阿片类药物的消耗量，而作者未能观察到。进一步的研究应该纳入更多的患者，并记录输注右旋氯胺酮的长期效应。其它的给药途径（例如口服给药、经鼻给药）或者其它的NMDA受体阻滞剂（例如金刚烷胺和美金刚胺）也是值得关注的替代疗法。本次研究并未纳入健康者作为对照组以研究右旋氯胺酮的效应，原因很简单，因为评估药物的抗痛觉过敏效应时必须要求被研究者存在痛觉过敏，而健康者不符合该条件。定量感觉测试可对疼痛的整合过程的客观而量化的数据，对观察慢性疼痛和治疗的过程和机制也是很有价值的工具5.24。与VAS相反，QST测量的是疼痛的一个方面——对疼痛感觉的辨别力。本研究观察到输注右旋氯胺酮后即刻，PPT的变化并不伴随VAS和MPQ评分的变化，但有大量研究显示VAS和QST之间有微弱的联系5。

总结和结论

本研究对右旋氯胺酮用于治疗慢性乙烯钠盐疼痛的痛觉过敏现象提供了初步证据，那就是：与安慰剂相比，右旋氯胺酮可有效增加该类患者的PPTs。但是，此效应仅限于药物输注阶段，而且同时期的疼痛评分并未见明显改变。右旋氯胺酮治疗的副反应短暂而微弱。目前仍需要更多的研究以评估应用氯胺酮的长期效应、剂量策略以及短暂的痛阈升高的意义。