我国儿童肝移植现状

儿童肝移植是儿童终末期肝脏疾病的唯一有效的治疗手段，在近二十年来，不断有新的肝移植术式用于儿童肝移植，伴随着免疫抑制药物的更新和器官保存液的广泛应用，儿童肝移植的质量得到明显提高，来自2006年美国辛辛那提儿童肝移植中心的报道，儿童肝移植的五年生存率已提高至90％[1,2]。北京大学人民医院肝胆外科王东

1、儿童肝移植的历史回顾

1963年3月1日Starzl教授为一例肝母细胞瘤的女童实施了首例儿童原位肝移植，历经近半个世纪的发展，截至目前，全世界共实施8000余例儿童肝移植。与成人肝移植相比，儿童肝移植所需要的供脏绝对重量较小，但能够提供与患儿体重相匹配的全肝供体则相对较少，一些新的肝移植术式也因此而首先用于儿童肝移植以解决合适大小供肝及供体短缺的问题。

1984年法国的Bismuth教授率先开展减体积肝移植[3]，按Couinaud分段将肝脏进行部分切除，成人全肝一叶或左外侧叶用于儿童肝移植供肝，这一方法在增加儿童肝移植供肝数量的同时却减少了成人肝移植的供体来源，因此已逐渐不被采用。

1988年Pichlmayr教授首先报道了劈离式肝移植，即将一个完整肝脏的血管、胆道和肝实质分离并移植给两个不同受体，肝左叶可用于儿童肝移植，右叶用于成人肝移植。早期的劈离式肝移植结果并不满意，血管和胆道并发症以及移植物原发性无功能的发生率偏高，原因在于离体肝脏劈离的冷缺血时间较长[4]。在Rogiers等提出原位劈离方法后，并发症的发生率明显降低，劈离式肝移植患者的整体生存率可达到75~93%。

1989年巴西的Raia教授为一例先天性胆道闭锁的患儿实施了世界首例活体肝移植，但患儿未能存活；1990年澳大利亚的Strong教授完成了首例成功的活体肝移植。活体肝移植早期主要用于儿童，供肝来自父母或亲属，部分缓解了儿童肝移植供肝缺乏的问题[5,6]。

2、儿童肝移植的适应症和手术时机

据国外报道，儿童肝移植最常见的适应证为先天性胆道闭锁，约占儿童肝移植总例数的46~63%。1957年由Kasai和Suzuki教授提出将先天性胆道闭锁患儿的空肠与肝门切除组织边缘行Roux-en-Y吻合术，即Kasai手术，部分患儿可获得治愈，其余患儿得以延长生命而为后续肝移植赢得时间[7]。目前对于先天性胆道闭锁患儿，一般建议在肝移植前先行Kasai手术，如果Kasai手术失败再接受肝移植。

目前儿童肝移植可用于超过40种的肝脏原发和继发性疾病，主要包括：1)进行性、不可逆的肝脏疾病，即将发生肝功能衰竭；2)非进行性肝脏疾病，引起生活质量明显下降或生长停滞；3)缺乏其他有效治疗手段的肝脏疾病。当患儿出现肝性脑病、食管曲张静脉破裂出血、自发性腹膜炎、顽固性腹水、总胆红素超过10mg/dl、凝血酶原时间延长超过20秒时应将其列入紧急肝移植的名单中。

3、儿童肝移植的术前评估系统

肝移植术前评估目的之一是判定移植的必要性和迫切性，避免患者接受不必要的手术或在病程早期就接受移植，同时也可帮助判断移植时机，即患者预期短期生存率如果低于移植后的预期生存率则可施行；此外，患者术前的身体状况直接对移植预后产生影响，也不应等待时间过长而使身体其他脏器功能持续受损，在移植后无法恢复，丧失最佳的手术时机。

自2002年以来，儿童终末期肝病评分系统(PELD)被美国联合器官分配网(UNOS)用于移植前儿童状况的评价[8]，可预测在等待移植期间的患儿死亡率，如果评分越高就越能优先获得脑死亡供体。自PELD评分系统用于儿童肝移植评估以来，无论是在移植物生存率还是在患者生存率方面都较以前得到明显地提高。

PELD得分=(0.436×年龄)－(0.687×LN(白蛋白))＋(0.480×LN(胆红素))＋(1.857×LN(INR))＋(0.667×生长停滞)×10。其中白蛋白单位为g/dL，胆红素单位为mg/Dl，INR为国际标准化比值；年龄<1岁为1分，年龄>1岁为0分；生长停滞状态低于平均水平2个标准差以上为1分，否则为0分。

值得提出的是，PELD评分系统中增加了成人肝移植MELD评分系统中所没有的生长发育指标，这一指标是儿童肝移植术前评估的重要指标，因为这不但是儿童与成人所不同的重要特征，而且是其肝脏功能的反映，即肝脏如果不能满足患儿维持正常生长发育及营养的需要，就应考虑肝移植。

4、我国儿童肝移植的发展及现状

我国儿童肝移植开展较晚，首例成功的全肝儿童肝移植是在1996年由上海长征医院为一例肝豆状核变性的患儿实施的，目前患者仍然健康生存。近年来我国儿童肝移植的数量逐年增加，在2000年以前，每年开展的儿童肝移植不超过5例，而自2001年以后，每年的儿童肝移植数量均在20例以上且逐年增加，在2007年和2008年，每年完成的儿童肝移植均在50例以上。

尽管我国大陆地区肝移植在近10余年来得到快速发展，但明显存在着儿童和成人肝移植的发展不平衡，尸体肝移植和活体肝移植不平衡的现象，特别是儿童活体肝移植的数量和质量与发达国家相比仍有很大差距。来自我国肝移植注册中心的数据显示，截止2009年5月，我国大陆地区共登记完成337例儿童肝移植，占同期全部肝移植总数量的2.3%（337/14924）[9]。截止2009年8月，北京大学人民医院已开展了11例儿童肝移植，占全部肝移植总数量的1.8%（11/598）。

分析这337例儿童肝移植患者的资料，我们可以看出我国儿童肝移植的独特之处。与国外儿童肝移植最常见的适应证为先天性胆道闭锁不同，肝豆状核变性是我国儿童肝移植最主要的适应症，112例肝豆状核变性占全部儿童肝移植数量的35.6%（112/337），先天性胆道闭锁居第二位，占25.7%（81/337），其他慢性肝病（包括原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎等）占16.5%（52/337）。产生这种差别的原因部分是由于发病率存在不同，但技术条件、供肝来源以及伦理价值观念可能是更主要的原因，先天性胆道闭锁的患儿年龄较小，在Kasai手术失败后常难以在短期内找到与之相匹配的合适供体，患儿家属也因此而放弃治疗，而肝豆状核变性的患儿年龄较大，有更充裕的时间来等待供体，同时手术技术相对简单，因此在我国儿童肝移植尚不普及的情况下占了主要地位。

从儿童肝移植的供体来源来看，在全部326例供体中，尸体供肝118例，占36%（其中全肝22%，减体积和劈离式供肝各占7%），活体供肝208例，占64%。在2005年以前，尸体供肝数量要超过活体供肝数量，而自2006年以后则以活体供肝为主，特别是2008年，活体供肝和尸体供肝的比例达到8：1。儿童活体肝移植大多采用捐献者的左肝，包括肝左外侧叶(II、III段)、不含肝中静脉的肝左叶(II、III段和部分IV段)和包含肝中静脉的肝左叶(II、III和IV段)。我国儿童肝移植的活体供肝类型则以左外侧叶和不含肝中静脉的肝左叶为主，占所有供肝数量的2/3以上。

分析儿童肝移植的生存曲线，我们可以看出儿童肝移植的生存率与原发疾病密切相关，在337例儿童肝移植中，慢性疾病和肝豆状核变性患儿的1年、3年和5年生存率均达到80%以上；先天性疾病的1年、3年和5年生存率则分别75%、70%和50%；而急性肝功能衰竭，移植物功能衰竭和肝脏恶性肿瘤的1年生存率仅为50%左右，3年和5年生存率仅为30~40%左右。以单一疾病的生存曲线来分析，肝豆状核变性患儿的1年和3年生存率分别为91%和84%，远远好于先天性胆道闭锁患儿的73%和69%，

儿童肝移植术后的并发症很多，其中早期并发症的发病率为45.3%（153/337），比较常见的有胸腔积液、腹腔内和肺部感染、糖尿病、血管和胆道并发症等，晚期并发症的发病率为15.7%（53/337），比较常见的包括胆道并发症、糖尿病和各种机会性感染等。院内总体死亡率为8.58%（29/337），接受再次肝移植的比例为2.97%（10/337）。由此可见，我国儿童肝移植在围手术期管理及手术技术水平方面需要更大地提高。

5、儿童肝移植存在的问题

儿童是供体缺乏的最大受害者，供体数量远少于等待移植的患儿数量，一项来自美国UNOS的数据显示，在等待肝移植的患者名单中，每年因无法等到合适供体而死亡的儿童患者数量很多，特别是0-1岁的患儿死亡比例达30%以上，远高于同期等待移植的成年患者。新的肝移植术式如劈离式肝移植，特别是活体肝移植的出现在一定程度上解决了儿童肝移植供体短缺的问题，但供肝短缺仍然是儿童肝移植发展的一个重要障碍，这一问题在我国尤为突出。

活体肝移植的发展使得患儿等待时间缩短，等待期间死亡率明显下降，来自我国肝移植注册中心的数据显示，儿童活体肝移植的效果已可与尸肝移植相媲美，其预后甚至好于成人活体和尸体肝移植。与成人活体肝移植相比，儿童活体肝移植由于切取肝脏较少，供体手术安全性相对较高，但需要注意供体在手术后仍有可能发生各种严重并发症，包括大出血、严重感染、胆道狭窄及血管并发症等[10,11]。

此外，还应注意到儿童肝移植所需要的肝脏大小与儿童体重密切相关，手术前需要计算供肝重量与患儿体重比（GRWR=供肝重量(g)/儿童体重(g)×100%）。一般认为，GRWR介于1~3%之间最合适，如果GRWR大于5%，则会因为供肝太大而导致血液灌注不足而影响移植物的功能，即所谓的“大肝综合症”。

5、总结

伴随着我国经济的快速发展，治疗费用不再是限制儿童肝移植的主要原因，而伦理价值观念的逐渐改变，使得父母不再轻易放弃患儿，同时医学水平的不断进步，特别是近几年活体肝移植技术的成熟，使得儿童肝移植的生存率和生活质量逐渐接近国际先进水平。相信在未来的十年，儿童肝移植将进入一个快速发展阶段，其在我国肝移植的地位也将不断提高。

参考文献：

1．          Bucuvalas JC, Alonso E. Long-term outcomes after liver transplantation in children. Current Opinion in Organ Transplantation 2008; 13: 247–251.

2．          Tiao GM, Alonso M, Bezerra J, et al. Liver transplantation in children younger than 1 year – the Cincinnati experience. Journal of Pediatric Surgery 2005; 40: 268–273.

3．          Bismuth H, Houssin D. Reduced size orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery 1984; 95: 367–370.

4．          Deshpande RR, Bowles MJ, Vilca-Melendez H, et al. Results of split liver transplantation in children. Ann Surg 2002; 236: 248–253.

5．          Broelsch CE, Whitington PF, Emond JC, et al. Liver transplantation in children from living related donors. Surgical techniques and results. Ann Surg 1991; 214: 428–439.

6．          Ozawa K, Vemoto S, Tanaka K, et al. An appraisal of paediatric liver transplantation from living relatives. Ann Surg 1992; 216: 547–553.

7．          Kasai M. Advances in treatment of biliary atresia. Jpn J Surg 1983; 13: 265–268.

8．          McDiarmid SV, Anand R, Lindblad AS. Development of a pediatric end-stage liver disease score to predict poor outcome in children awaiting liver transplantation. Transplantation 2002; 74: 173–181.

9．          中国肝移植注册儿童肝移植分析报告（2009年7月）.

10．     Stringer MD, Marshall MM, Muiesan P, et al. Survival and outcome after hepatic artery thrombosis complicating paediatric liver transplantation. J Pediatr Surg 2001; 36: 888–891.

11．     Fridell JA, Jain A, Reyes J, et al. Causes of mortality beyond 1 year after primary paediatric liver transplant under tacrolimus. Transplantation 2002; 74: 1721–1724.