难治性垂体瘤的诊疗进展

垂体腺瘤是鞍区常见肿瘤，按照肿瘤生物学行为分三类：非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤和垂体癌。而难治性垂体瘤包括侵袭性垂体瘤和垂体癌。复旦大学附属肿瘤医院神经外科高阳

侵袭性垂体瘤表现出侵袭性的临床（体积较大，易复发，侵犯海绵窦、硬膜及骨质，包饶颈内动脉、神经等）和生物学特点（Ki-67指数≥3%, 核分裂能力>2/10个高倍镜和p53在免疫组化中的表达）；垂体癌为垂体恶性肿瘤，虽然仅占垂体瘤发病率0.2%，但容易出现脑脊髓散播和全身转移[6]。侵袭性垂体瘤和垂体癌的高复发性和传统治疗（手术、放疗、内分泌治疗）的无效性，给临床治疗带来极大的挑战。

手术治疗：

侵袭性垂体瘤首先应采用手术治疗，其目的是全部或大部分切除肿瘤，接触肿瘤的压迫效应，获得标本明确病理诊断，为后续治疗提供证据支持。根据肿瘤大小、侵袭范围及方向、与周围结构的关系可选择经蝶手术或和开颅手术。

放射治疗：

对于残留或者复发的垂体瘤可采用放射治疗，可获得一定的效果。放疗包括传统的普通放射治疗，立体放射治疗，立体定向放射外科如伽马刀、质子刀、射波刀等。放射治疗要注意剂量与周围神经结构的保护，常见的副作用有视神经损伤、放射性颞叶坏死、脑功能障碍、继发性脑肿瘤等。

药物治疗：

化疗：

近年来研究发现替莫唑胺可以作为难治性垂体瘤的一种有效治疗手段。对替莫唑胺敏感的大多数肿瘤低表达甚至不表达O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT），因此通过免疫方法评估MGMT表达水平，可作为替莫唑胺治疗难治性垂体瘤的重要参考指标[7]。目前国内外学者将TMZ当成一种挽救式的治疗方法用于治疗难治性垂体瘤和垂体癌。Syro等初步总结了使用TMZ 的适应证：1. 对溴隐亭或卡麦角林抵抗的侵袭性泌乳素瘤患者，经手术和放疗后仍持续生长者；2. 侵袭性促肾上腺皮质激素型垂体瘤患者，尤其是手术和放疗未治愈的克鲁克细胞和Nelson综合征变异者；3. 复发及经多次手术和放疗后仍持续生长的无功能垂体瘤患者；4. 复发及由于肿瘤质硬及纤维化致多次手术和放疗仍不能成功切除、并继续生长的垂体瘤患者；5. 垂体腺癌。

目前的给药方法主要有以下2种:1. 标准给药方案:这是目前大多数作者所采用的方法，每一治疗周期为28d，剂量为按体表面积口服一次150-200mg/m2，1/d，连续服用5d。 2. 剂量密集方案(dose-dense schedule)：Bush等人采用2种方式进行治疗：a. 75mg/m2，1/d,连续服用21d，28d为一治疗周期。b. 75mg/m2，1/d，连续服用18d，28d为一治疗周期。这种疗法具有减少肿瘤细胞的MGMT,从而防止因肿瘤缺乏启动子甲基化而产生耐药。使用TMZ治疗难治性垂体瘤及垂体癌的最佳周期数目前尚未见报告，在目前所查及的文献中，使用TMZ的周期数各异，多数为12个周期，最多的见于24个周期。

分子靶向治疗：

对替莫唑胺耐药的难治性垂体瘤，其他化疗药物联合替莫唑胺可作为一种潜在有效的治疗手段。

替莫唑胺联合希罗达治疗侵袭性ACTH型垂体腺瘤，肿瘤体积和激素水平短期内得到了很好的控制，然而5个月后肿瘤复发；

替莫唑胺联合帕瑞肽治疗ACTH型垂体癌，肿瘤控制有效率达12个月；

PI3K/Akt/mTOR 信号通路参与垂体瘤生长调节，mTOR抑制剂（依维莫司）可作为难治性垂体瘤的潜在药物靶点；

有研究者发现替莫唑胺联合抗血管内皮生长因子（Anti-vascular endothelial growth factor ，a-VEGF，贝伐珠单抗）有效控制垂体瘤的生长；

另外，血管外皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路与垂体瘤生长有关，EGFR可作为一种潜在的治疗靶点（酪氨酸激酶抑制剂，TKI）。

综上所述，对于那些经常规治疗无效的难治性侵袭性垂体瘤及垂体癌患者而言,TMZ可以作为一种补救疗法，对TMZ耐药或者无效的病例可联合其他化疗或靶向药物治疗。但目前存在应用化疗或靶向治疗治疗难治性侵袭性垂体瘤及垂体癌的例数少、经验不足等问题,有待未来扩大病例数进一步研究。

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