晚期胃肠间质瘤治疗要点

基于GIST细胞对KIT或PDGFRA信号高度依赖，目前已有五种治疗方法获批不可切除和/或转移性GISTs。

1.原发局部晚期或转移性GISTs的治疗
GIST有典型的转移扩散模式，多累及肝脏和腹膜，很少累及其他部位。新诊断的局部晚期或转移性GISTs一线伊马替尼400mg/天治疗。如果多学科讨论认为应推迟或不宜手术且分子遗传学检测证实存在伊马替尼敏感突变时应考虑该治疗。除外某些特定分子亚型（KIT/PDGFRA野生型和PDGFRAD842V突变型），多数GISTs对伊马替尼治疗有反应，中位PFS获益20-24个月，当代治疗下可能更长。
KIT/PDGFRA基因分型也为转移患者的治疗提供信息。原发KIT外显子11突变患者更可能获得CR或PR以及更长PFS，而KIT外显子9突变或未检测到激酶突变的患者较差，原发KIT外显子9突变GISTs可获益于2倍剂量的伊马替尼（400mg伊马替利，2次/天）。与具有类似生物学模式的其他肿瘤不同，部分转移性GISTs伊马替尼治疗具有长期反应，1/3疾病控制≥5年，7%-9%疾病控制≥10年。

2.伊马替尼耐药GISTs治疗的挑战
伊马替尼治疗失败的主要机制是出现异质性的继发KIT突变耐药亚群，高达90%患者为这种情况（图4）。这些突变并非随机发生，主要聚集在KIT激酶结构域的二个热点区域：三磷酸腺苷结合区（外显子13和14编码）和活化环（外显子17和18编码）。因此过去几十年药物研发主要集中于多激酶抑制剂，旨在更广谱地抑制KIT激酶突变。舒尼替尼和瑞戈非尼分别于2006年和2013年获批二线和三线治疗，与伊马替尼相比，只有轻度获益，中位PFS为5个月，总的缓解率不足10%。研究已证明，所有获批或临床在研的TKIs均只对某些继发KIT突变有效，肿瘤内异质性是伊马替尼耐药GISTs治疗失败的主要因素。

3.瑞派替尼是酪氨酸激酶开关抑制剂
瑞派替尼专门设计用于抑制二个开关控制区，这二个开关调控区紧密调节激酶的非活性构象和活性构象间的转换：膜旁结构域的抑制口袋（KIT外显子11或PDGFRA外显子12编码）和活化环中的激活开关（KIT外显子17和18，PDGFRA外显子18和19）。拮抗激酶的活化状态并将其稳定为非活性构象，因此瑞派替尼能够更广谱地靶向异质性的KIT和PDGFRA的原发和继发突变。
一项国际多中心双盲III期研究中，129例转移性GISTs且至少3种治疗（伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）进展的患者随机分入瑞派替尼组（85例）或安慰剂组（44例），研究达到其主要终点，瑞派替尼显著改善中位PFS，从1.0个月提高到6.3个月。瑞派替尼的活性主要源自疾病稳定，47%患者12周时保持稳定，8例（9.5%）获得PR。19%患者第一次影像学评估显示疾病进展。总体而言，瑞派替尼耐受性良好，副作用多为低级别且可控。安全性与具有KIT/PDGFRA抑制活性的TKIs一致，最常见的治疗相关或治疗紧急不良事件（≥20%）为脱发、肌痛、恶心、疲劳、手足红斑感觉异常和腹泻。瑞派替尼组5例患者（6%）需要减少剂量，4例患者（5%）因治疗相关不良事件停药。总之，瑞派替尼的安全性似乎较伊马替尼之获批的TKIs更优，因此FDA和EMA批准瑞派替尼150mg/天用于接受过≥三种激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的GIST患者。
广谱KIT/PDGFRA抑制剂（如瑞派替尼）治疗后进展的GISTs又该怎样治疗呢？可以想象，更广谱的激酶抑制可以导致KIT非依赖性的进展，但最近研究的初步数据不支持这一点，并表明特定的KIT或PDGFRA突变的完全抑制可能很具挑战性，如多耐药的GISTPDGFRAD842V（及其同源KITD816V）。尽管瑞派替尼有益于所有KIT突变GISTs，但KIT外显子17突变GIST患者的PFS曲线似优于外显子13突变。最后，瑞派替尼诱导细胞死亡似乎并不充分，因为缓解率低于10%，与伊马替尼失败后的其他TKIs并无区别。值得注意的是，该研究揭示此阶段的GIST侵袭性高，瑞派替尼组患者的中位OS为15.1个月，安慰剂组交叉的患者（29例）11.6个月，15例未交叉患者1.8个月。这些发现提醒临床医生应尽可能减少该类患者的无TKI治疗时间。

4.阿伐替尼治疗PDGFRAD842V突变型GIST
多数原发PDGFRA功能获得性突变是PDGFRA（D842V）18外显子842密码子由天冬氨酸替换为缬氨酸，已知PDGFRAD842V突变（约占GIST5%）及其在KIT中的同源替代（D816V，罕见的继发突变）对所有现有治疗耐药。这是因为所有靶向KIT和PDGFRA的TKIs都是II型抑制剂，无法与该特异突变诱导的活性构象紧密结合。阿伐替尼是专门设计的高选择性I型抑制剂，对PDGFRAD842V和KITD816V以及活化环中的其他突变表现出高亲和力和抑制活性。
阿伐替尼的大型I期首个人类研究中招募了250例晚期或转移性GIST患者，包括56例PDGFRAD842V突变GIST（20例为剂量递增组，36例为推荐II期剂量）。阿伐替尼堪称癌症治疗里程碑，所有剂量下的疾病控制率100%，总缓解率91%（13%CR，79%PR），中位PFS为34个月，对多重耐药疾病也具有活性。阿伐替尼的不良事件与KIT和PDGFRA靶向抑制一致，与靶向这些受体的其他TKIs的副作用重叠（≥20%）：恶心、贫血、腹泻、疲劳、食欲下降、眶周水肿、面部水肿、记忆障碍、外周水肿、血胆红素升高、中性粒细胞减少、头发颜色改变和味觉障碍。67.6%和32.4%患者因不良事件而中断剂量和减少剂量。推荐的II期剂量下，9.6%患者因治疗相关不良事件停药。尽管其他抗肿瘤药物也有认知效应受累和颅内出血的报道，但这项研究中前者尤其明显。因此建议仔细监测对认知的影响，及时中断治疗，尤其是老年患者治疗的前几个月。
基于以上数据，FDA批准阿伐替尼用于治疗任何PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST，而EMA批准仅限于PDGFRAD842V突变，未批准用于KIT突变GIST治疗。鉴于对PDGFRAD842V替代GIST具有较高的抗肿瘤活性，建议一线使用阿伐替尼治疗这类患者。
由于三磷酸腺苷结合口袋中继发突变的耐药克隆扩增，最终将产生耐药，因此与KIT突变GIST耐药相似。尽管舒尼替尼和瑞戈非尼等多激酶抑制剂可能具有一定活性，但阿伐替尼进展后缺乏真正有效的治疗。在任何不替代治疗方案情况下，可考虑维持阿伐替尼治疗，尽管有进展，但似乎可改善OS。