迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫疗效分析和参数调试体会...

‍迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫疗效分析和参数调试体会‍上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经科刘强强

第一作者：刘强强；  通讯作者:徐纪文；

周洪语  叶晓来  赵晨杰  马军锋

中国现代神经疾病杂志 2015 年 9 月第 15 卷第 9 期

China J Contemp Neurol Neurosurg, September 2015, Vol. 15, No. 9

    【摘要】 目的  探讨迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的疗效和术后最佳刺激参数。方法  共71例药物难治性癫痫患者均接受迷走神经刺激术，McHugh分级评价手术疗效，术后调试多种刺激参数以达到最佳治疗效果。结果  本组患者术后随访3～56个月，中位值22个月，发作频率较术前减少（［18（3，92）次/月对 30（5， 145）次/月； Z = 826.500， P = 0.000］。 发作频率减少＜50%者20例（28.17%）、≥50%者51例（71.83%），其中27例（38.03%）发作频率减少≥80%，14例（19.72%）发作停止。本组有8例（11.27%）使用磁铁后发作严重程度减轻。结论  迷走神经刺激术是一种治疗药物难治性癫痫有效、安全的方法。术后能有效减少发作频率。最佳刺激参数一般为1.00 mA～1.75mA，0.75mA也是有效刺激电流，同时需要综合多个参数调控到达最佳疗效。

【关键词】癫痫；迷走神经刺激；治疗；刺激参数【中图分类号】R742.1

Clinical investigation of vagus nerve stimulation for treatment of drug-resistant epilepsy and the experience of neuromodulation

  Liu Qiang-qiang, Xu Ji-wen, Zhou Hong-yu, Ye Xiao-lai, Zhao Chen-jie, Ma Jun-feng. Department of Functional Neurosurgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, 200001,China

 【Abstract】Objective  To explore the effectiveness and parameter settings of vagus nerve stimulation therapy in refractory epilepsy.

 Methods Vagus Nerve Stimulation were performed in seventy-one patients, ten patients with secondarily generalized seizures after cephalitis and nine after hypoxic-ischemic brain injury, five with brain abnormalities, three after head trauma and two after cerebral hemorrhage, others with idiopathic generalized epilepsy. Programmable pulse parameters include output current, frequency, pulse width, and ON/OFF times. The optimum settings for each patient should balance the goals of maximizing efficacy, minimizing side effects, and preserving battery life.

 Results After operation, all patients were followed up for 3-56 months

(median 22 months), and experienced a significantly reduced seizure frequency compared with before operation [18 (3, 92) vs 30 (5, 145) times/month; Z = 826.500, P = 0.000]. In these patients, 20 cases (28.17% ) had < 50% reduction of seizure frequency, and 51 cases (71.83% ) had ≥ 50% reduction of seizure frequency, including 27 cases (38.03%) with ≥ 80% reduction and 14 cases (19.72%) with seizure free. Seizure termination or seizure diminution was reported in 8 patients (11.27% ) after using magnet.

 Conclusions VNS is a safe and effective therapy in medically refractory epilepsy. Optimized output current is generally 1.00-1.75 mA, however, 0.75 mA is also an efficient current. Besides, parameter settings should be considered to reach the maximizing efficacy.

 【Key words】Epilepsy; Vagus nerve; Electrical stimulation therapy; Parameter

近年来，迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)作为一种治疗药物难治性癫痫的新方法，开始在国内部分大型医院陆续开展[1-6]。目前，全球有超过65×103例患者接受迷走神经刺激术[7]。多数研究发现，约40%～50%的癫痫患者发作频率减少≥50%，此外5%～15%的患者发作完全停止[1-7]。研究还发现，随着刺激时间的增加，疗效增强，患者生活质量也有一定程度提高[8]。普遍认为，迷走神经刺激术后的参数调试对手术疗效至关重要，但目前尚无此方面的统一标准。鉴于此，上海交通大学医学院附属仁济医院结合国外学者的参数调试经验，总结71例药物难治性癫痫患者接受迷走神经刺激术治疗效果和参数调试初步体会，并报道如下。

资料与方法

一、临床资料

1.纳入标准  （1）均接受正规抗癫痫药物治疗>2年，但未能有效控制发作，诊断为药物难治性癫痫。（2）全面性或多灶性癫痫发作，无明确的局限性致痫灶。（3）不愿接受胼胝体切开术等姑息性手术。（4）已接受致痫灶切除术但效果不佳。（5）本研究经上海交通大学医学院附属仁济医院道德伦理委员会审核批准，所有患者或其监护人知情同意并签署知情同意书。

   2.排除标准  存在明确的颅内占位性病变；慢性精神病，严重的性格或人格障碍；严重的心血管和呼吸系统疾病而无法耐受手术；胃、十二指肠溃疡病史。

3.一般资料  选择2009年1月-2013年9月在我院接受迷走神经刺激术治疗的药物难治性癫痫患者共71例，男性49例，女性22例；年龄2岁～57岁，中位值15岁；病程2年～26年，中位值7年；癫痫发作原因分别为脑炎（10例）、缺血缺氧性脑损伤（9例）、脑发育异常（5例）、颅脑创伤（未见颅内出血和脑挫裂伤，3例）、新生儿自发性颅内出血（2例）以及病因不明（42例）；发作类型分别为继发性全面性强直-阵挛发作（56例）、部分性发作（42例）、非典型失神发作（15例）、强直发作（6例）、癫痫持续状态（3例）、失张力发作（3例）、肌阵挛发作（2例）。癫痫发作频率2～400次/月，中位值30次/月。

二、研究方法

1.手术方法  患者头部后仰、稍向右偏10°～15°，充分伸展颈部，气管插管全身麻醉，于甲状软骨水平，以左侧胸锁乳突肌内侧缘为中点，作100px大小弧形切口。切开颈阔肌后将胸锁乳突肌向外牵拉，分离肩胛舌骨肌后并向头端牵拉，即可暴露颈动脉鞘。打开颈动脉鞘后将颈动脉和颈静脉向两侧牵拉，剥离迷走神经主干约75px。将1个固定电极和2个刺激电极依次缠绕于迷走神经干，并将导线固定于颈阔肌下筋膜。沿左侧腋前线作100px大小直切口，打开胸大肌筋膜，在胸大肌和胸小肌之间钝性形成腔隙，将电极延长线与刺激器相连。随后进行刺激测试，测试刺激电流为1.00mA，脉宽500μs，持续时间约14s，确认电阻测试结果正常后，将刺激器埋藏于腔隙，逐层关闭切口。

2.刺激参数调试  迷走神经刺激术后2～3周进行初始刺激，初始刺激参数为刺激电流0.25mA，刺激频率30Hz，刺激时间30s、间歇时间5min，脉宽500
μs（图1）[9]。每隔2周，刺激电流升高0.25mA。刺激电流升至0.75mA后，若无明显刺激相关不良反应，每次刺激参数调试周期≥1个月，并综合其他参数调试以达到最佳疗效。若患者出现明显咳嗽、声音嘶哑时则降低刺激电流或脉宽。

图1  迷走神经刺激单次刺激模式图

Figure 1  Output parameters of VNS in one stimulation cycle

3.疗效评价  以迷走神经刺激术前1个月时癫痫发作情况作为基线值，分别于开启刺激器后1、3、6个月（此后每隔6个月随访一次）和最后一次随访时采用门诊和电话随访方式记录刺激参数、癫痫发作频率、发作严重程度、服药情况和生活质量变化，以及迷走神经刺激术后并发症和不良发应。癫痫发作频率的评价采用McHugh等[10]提出的迷走神经刺激术疗效分级标准，共分为5级：Ⅰ级，发作频率减少≥80%；Ⅱ级，发作频率减少50%～79%；Ⅲ级，发作频率减少＜50%；Ⅳ级，仅在使用磁铁时可以受益；Ⅴ级，发作无改善。其中Ⅰ～Ⅲ级可以根据发作严重程度再细分为A、B两个亚级。

三、统计分析方法

采用SAS 9.3统计软件进行数据处理与分析。计量资料以中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，采用Wilcoxon秩和检验。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结  果

本组71例术后随访3～56个月，[中位值22个月（16,32）]。最后一次随访时，癫痫发作频率0～370次/月[中位值18次/月(3,92)]，较术前明显减少（Z=1.98，P=0.0476；表1）。发作频率减少＜50%者20例（28.17%）、≥50%者51例（71.83%），其中27例（38.03%）发作频率减少＞80%，14例（19.72%）发作停止。本组有22例（30.99%）发作严重程度降低（表2）。5例成人患者在出现先兆症状时使用磁铁预防癫痫发作，3例患儿在癫痫发作时家长使用磁铁中止发作或减轻发作严重程度。5例患者抗癫痫药物剂量减少。本组有59例患者治疗时间≥12个月，治疗第1、3、6和12个月时癫痫发作频率平均减少39.67%、44.04%、55.93%和65.31%。

所有患者围手术期均未发生神经血管损伤、术区感染、心律失常和植入物排斥反应。所有患者在设备开机检测时曾出现短暂性声音嘶哑、咳嗽、咽喉刺痛和麻木反应，实际刺激时仅4例（5.63%）出现上述症状，并于治疗第1～3个月内逐渐适应。本组有2例（2.82%）出现刺激系统故障，1例为电极导线与刺激器接触不良，另1例为电极导线损坏，均再次手术修复。1例（1.41%）术后出现切口瘢痕，予手术切除。无一例因不良反应而要求停止刺激。

截至最后一次随访时，本组患者刺激参数为电流0.75mA～2.25mA，平均1.39mA；2例刺激频率为20Hz，余69例为30Hz；刺激时间均为30s；13例间歇时间为3min，余58例为5min；5例脉宽为250μs，余66例为500μs。14例发作停止患者的刺激电流为0.75 mA～1.75 mA，平均1.25mA，其中4例为0.75 mA。本组有14例患者刺激电流≥2.00mA，治疗后发作频率平均减少47.20%。

典型病例

女性患者，30岁，否认缺氧、脑炎等病史。18岁无明显诱因起病，病史12年，发作为复杂部分性发作及全身强直阵挛发作，先后服用丙戊酸钠、卡马西平、左乙拉西坦及托吡酯、发作未有效控制。术前一月发作次数12，抗癫痫药物为：卡马西平 200mg bid，托吡酯 150mg bid。长程视频脑电间期：双侧额极、额、中央区较多尖波、尖慢波、慢波连续发放或散发。双侧蝶骨电极区较多中-高波幅棘波、尖波、慢波散发，左右不同步，右侧著；发作期：双侧额、中央、前中颞区5～7Hz中波幅θ活动持续发放→双侧蝶骨电极、额极、额、前颞、中颞区中～极高波幅尖波节律。磁共振未见明显异常。遂予以迷走神经刺激术治疗（http://www.cjcnn.org/index.php/cjcnn/pages/view/v15092 ）。术后第 2 周开启刺激器，术后第 4 和 6 周依次将刺激电流调至 0.50 和 0.75 mA，余刺激参数为：刺激频率30 Hz，刺激时间 30 s、间歇时间 5 min，脉宽 500 μs。因开启刺激器后发作频率明显减少，刺激电流仅升至 0.75 mA。术后随访第 1、 3、 6、 12 和 18 个月时癫痫发作频率依次为 5、 2、 1、 0、 0 次/月，刺激电流仍为0.75 mA抗癫痫药物未做调整。

讨  论

目前，对于迷走神经刺激术后参数调试的焦点主要集中在刺激电流、刺激周期和调试时机等方面，此外，对磁铁作用的认识也在逐步提高。

一、刺激电流

刺激电流一直被认为是重要的调试参数之一。目前推荐的有效刺激电流为1.00 mA～1.75mA，人体最大可耐受电流为3.50mA[11]。最新研究显示，0.75mA也是有效刺激电流[12,13]。国外有研究对迷走神经刺激术疗效数据库（VNS Therapy Epilepsy Patient Outcome Registry，data on file, Cyberonics, Inc.) 和 E05 研究中疗效良好患者的刺激电流进行分析，结果显示，约57.50%疗效良好患者的刺激电流为0.75 mA～1.75mA、36.20%患者的刺激电流>1.75mA、6.30%患者的刺激电流<0.75ma< span="">[12]，提示刺激电流为0.75mA～1.50mA适用于大多数患者。

设备开机阶段将电流快速调至1.00mA的观点已被广泛接受，参数调试间隔通常为2周左右。本组有4例全面性发作患者，2例为癫痫持续状态、1例为新生儿自发性颅内出血致癫痫、1例为婴儿痉挛症（IS，也称West综合征），开机后均未发作，为保证治疗效果，尝试将刺激电流设为0.75mA，共维持6个月；此外，该电流对刺激器电池处于低消耗状态，故未再调低。提示若患者在调试初期无发作，可适当延长调试周期，尝试0.50mA或0.25mA长期维持治疗，尚待进一步研究。

高电流并不意味更佳的疗效。动物实验显示，刺激电流为0.25mA即可降低小鼠大脑皮质兴奋性，可能不需要更高的刺激电流[14]。Bunch等[13]的研究显示：在0.25mA～1.50mA范围内，刺激电流增加与发作频率减少并无关联性，仅少数患者发作频率有所减少。随着刺激电流的增加，刺激症状也增加。一项随机对照临床试验也得出类似结果：41例药物难治性癫痫患者随机接受低电流（0.25mA）和高电流（最高1.75mA），共治疗20周，结果显示，两组患者癫痫发作频率减少≥50%的比例以及发作严重程度的变化均无统计学意义（P>0.05）[15]。

此外，对于部分常规刺激电流疗效不佳的患者，增加刺激电流或许可以增加一定疗效[9, 16]。本组有14例患者因发作频率减少不明显而将刺激电流增至≥2mA，发作频率平均减少47.20%。

二、刺激周期

研究显示，随着刺激时间的延长，迷走神经刺激术疗效增加[17-19]。Amar等[18]对3822例行迷走神经刺激术患者的发作频率减少程度与刺激时间之间的关系进行分析，结果显示，治疗第3、6、12、18和24个月时，患者发作频率平均减少47%、52.90%、60%、62.70%和66.70%，呈递增趋势。本组有59例患者治疗时间≥12个月，治疗第1、3、6和12个月时发作频率平均减少39.67%、44.04%、55.93%和65.31%，与文献报道相符。

尽管迷走神经刺激术短期疗效与刺激时间的相关性得到广泛认可，但目前关于二者的长期相关性尚存争论。有研究认为，二者短期相关，而2年后疗效逐渐稳定[19]。这项长达10年的随访研究显示，治疗第6个月，以及1、2、4、6、8和10年时发作频率平均减少35.70%、52.10%、58.30%、60.40%、65.70%、75.50%和75.50%[5]，表明随着治疗时间的延长，疗效逐渐趋于稳定。

三、磁铁

磁铁可以启动一次临时刺激，刺激参数一般较为固定：刺激电流较常规电流高0.25mA，刺激时间为60s，其余参数同常规刺激。刺激完成后整个系统即进入常规刺激设置。目前认为磁铁的主要作用包括：（1）对控制癫痫发作有重要作用。磁铁启动的临时刺激有可能终止发作或减轻发作严重程度。Morris等[20]研究显示，使用磁铁的患者癫痫发作严重程度改善优于未使用磁铁者，使用磁铁后约22%的患者发作停止、31%的患者发作严重程度降低。本组有8例患者（11.27%）使用磁铁后癫痫发作得到改善。（2）对参数调试的提示作用。若启动临时刺激可以终止发作，进行参数调试时可提高刺激电流。（3）检测功能[21]。通常情况下，患者对临时刺激有一定反应，如咳嗽等，提示磁铁可以检测系统是否正常工作。

四、

1.

2.

3.系统检测

迷走神经刺激术后的常见机械故障为电极脱落和损坏，发生率约为4.70%～7.70%[19, 22]。本组有2例患者在常规系统检测时出现电阻明显升高，1例为电极脱落、1例为电极损坏，均再次行电极植入术，术后刺激器仍工作正常。因此，在每次参数调试时均应进行常规系统检测，以避免无效工作。

一、

综上所述，迷走神经刺激术后参数调试对获得良好的临床疗效具有重要作用。目前尚无明确的刺激参数标准，需根据个体化原则进行调试。推荐的初始刺激参数为：刺激电流0.25mA，频率30Hz，刺激时间30s、间歇时间5min，脉宽500μs。通常刺激电流从0.25mA逐渐递增至1.00mA～1.75mA的有效刺激[13]。但本组有4例患者在电流为0.25mA时即发作停止，调至0.75mA后未再提高电流强度，提示0.75mA也可能是有效刺激电流。参数调试时应考虑多种参数的综合，单纯调试刺激电流或刺激时间无法完全适用于所有患者。迷走神经刺激术具有时间效应，调试周期不宜过短，操之过急的调试不一定能够取得良好效果，甚至可能减少患者信心。磁铁对癫痫发作的控制和参数调试具有一定指导意义。

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