老年黄斑变性(年龄相关性黄斑变性)合并脉络膜新生血管治疗...

曾几何时，对于以老年黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）为代表的一大类能够引起脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的疾病，我们到底能做些什么？

如同所有CNV的患者一样，在治疗CNV方面，我们自己又何尝不是一直处于黑暗和混沌之中，我们手中有十足信心的CNV治疗方法吗？在很长一段时间里，我们除了观察这些疾病的自然病程，我们能真正地为CNV患者做了那些有循证医学依据的干预呢？北京协和医院眼科陈有信

希望的曙光似乎来自上个世纪八十年代。从1980年开始，美国国立卫生研究院投入大量的人力和物力进行了长达近20年的黄斑光凝研究（Macular Photocoagulation Study, MPS），此项研究规范了CNV的分型，极大地推广和普及了CNV的临床知识，对于老年黄斑变性的名称也从Senile macular degeneration，到neovascular maculaopathy，到age-related macular degeneration（AMD）。MPS所规范的概念和得出的结论至今还是我们评价新的疗法的依据和参照。MPS证明了激光光凝中心凹外和旁中心CNV，可以降低严重的视力下降的风险。这是有关CNV的第一个有循证医学基础的多中心临床研究，为激光光凝治疗CNV，提供了科学的依据。但是，MPS所显示的激光光凝CNV的总体的疗效并不尽人意。这是因为常规的激光光凝是通过激光将视网膜的局部温度提高约42°热凝固效应而发生作用的，对于中心凹下的CNV患者，这种热凝固治疗方法，必将产生严重的中心暗点，而且CNV的复发率也高。约有接近半数的患者在进行激光光凝后随访的3年内，要么CNV持续存在，要么CNV复发，况且这种传统的激光光凝只适合经FFA证明为典型性的CNV。不幸的是，只有13-26%的患者为典型性CNV。所以，用传统的激光光凝治疗CNV在国际上没有得以大力地推广，在我国，更受到眼底血管造影和激光设备以及认识水平的限制，几乎没有大力开展开来[1,2,3,4]。

那么，CNV的治疗，尤其哪些CNV在黄斑中心凹下的患者又将面临何种未来？我们依然只能是束手无策吗？

上个世纪九十年代，又一缕曙光照耀到了广大的CNV患者和我们眼科医师的身上。吲哚青绿血管造影（indocyanine green angiography, ICGA），利用其染料的激发及吸收广谱为红外光穿透力强及与血浆蛋白结合力强的特点，象一面“照妖镜”，使得我们观察隐匿性CNV有了可能，开辟了CNV的诊断和治疗新的篇章。Guyer DR等[5]报告，约三分之一的隐匿性CNV患者，经过ICGA后，可以提示是否可以进行激光治疗，而 Pece 等[6]更报告了68%隐匿性CNV患者，ICGA检查发现了其准确的位置。由于ICGA可以使得20-60%的隐匿性CNV确定CNV的位置，这就使得激光治疗一些位于中心凹外的隐匿性CNV有了可能。应该说，这是CNV治疗历史上的一个不小的进步！不仅如此，凭藉先进的眼底血管造影设备，如共聚焦激光眼底扫描系统进行ICGA，可以在很多病例清晰的显示出CNV的供养血管，如果这种滋养血管恰好位于中心凹外，就可以用激光准确地击射CNV的滋养血管，使得位于黄斑中心的CNV萎缩，避免激光对中心凹的损伤，这又是一个可喜的进步。可是，能清晰看到CNV的供养血管者仍然是少数。日本的Shiraga等[7]报告，只在有21.76％的湿性AMD患者中检测到了CNV的滋养血管。意大利的Piermarocchi等报告的供养血管的检出率为22.4%，尽管西班牙的Youssfi-Rich等[8]报告的滋养血管的检出率高达61%，但适合激光治疗者也只有25.4%。Freund等[9]报告，即使成功地找到了滋养血管，但光凝CNV的闭锁率并不高。而且，滋养血管激光光凝技术必须有价格昂贵的高速ICGA造影设备，因此，推广此项治疗也相当困难。

经瞳孔温热疗法（transpupillary thermal therapy，TTT）是在了解了激光光凝的缺点的情况下，应运而生的。它采用二极管激光（810nm）产生中等程度热量对脉络膜和视网膜进行阈值下的光凝。其目标是通过在治疗区产生相对较低的温度（10°C）升高，使得CNV发生萎缩或者瘢痕化，而对神经视网膜则没有严重的损伤作用。自1999年Reichel 等率先报告了用TTT治疗AMD隐匿性CNV的效果以来，大量的研究显示，TTT治疗可以使得50%以上的患者治疗后视力提高或保持了稳定[10，11]。但在Algvere 等[12]报告却发现TTT治疗对轻微典型性CNV，如其直径大于3mm以上，则没有效果。而日本的Atarashi 等[13]报告了用TTT治疗日本AMD患者，只用在白人所推荐能量的一半就能取得较好的效果，但是也出现了治疗后出血和RPE撕裂的病例，表明有色人种和白人之间在TTT能量应用方面的差异性。国内报告了大量的TTT治疗CNV的报告，其疗效均令人满意。其中张承芬等[14]报告的病例中在随访平均10月的观察中，视力稳定或改善者达90%以上，视力恶化者只有7.84%。王光璐等[15]报告的病例中视力提高和稳定者占93.5%，视力恶化者只占6.5%。从以上的这些研究看，TTT对CNV的治疗是有效的，可以稳定甚至提高视力。然而，来自瑞典的Gustavsson等[16]报告了一项前瞻随机对照研究，结论，TTT对隐匿性和轻微典型性CNV的治疗无益。美国的“TTT4CNV”研究入组了305例患者进行的多中心研究同样表明，TTT对CNV的治疗无益。这些矛盾的结论，使我们陷入了困惑，在实际工作中也深切体会到对每例患者设置一个合适的光照能量是十分困难，直到目前为止，还没有一个实用的测定脉络膜视网膜的温度的办法。正是由于TTT治疗CNV的经验文献的结论的矛盾，国外的经验对于我们亚洲人或国人是否合适还缺乏真正地数据，我们呼唤我们自己的多中心随机双盲对照试验来证实国人TTT治疗CNV的疗效！。

时光进入了二十一世纪，我们要大胆地说，我们迎来了CNV治疗的春天！

2000年4月，美国FDA批准了用Verteporfin行光动力疗法治疗中心凹下CNV，包括AMD、病理性近视和组织胞浆菌综合征继发的CNV。Verteporfin PDT 治疗CNV是在深入研究和了解了CNV发生发展的细胞和分子生物学机制、研究了Verteporfin的理化和药学特性后所发展的一项十分智慧的治疗方法。这种方法巧妙地利用了Verteporfin在血液中可以与血浆中的LDL结合，而新生血管内皮细胞表面的LDL受体是正常组织上的将近10倍这些生物学特性[17]，而当用一种非热能激光光照靶部位时，就可以选择性地破坏异常的新生血管（CNV），而对正常组织几乎没有损害。TAP研究表明，用PDT治疗中心凹下典型性CNV, 能降低AMD视力下降风险的程度[18]，VIP研究更证明了PDT治疗，对轻微典型和隐匿性CNV治疗同样有效[19]。用PDT治疗CNV的价值在于，我们终于有了一种方法能够突破黄斑中心凹的“禁区”，治疗中心凹下的CNV了，这项技术实现了我们梦寐以求的夙愿,我们似乎终于能够对黄斑中心凹的CNV说不了！这是CNV治疗进程中的一个辉煌的里程碑！令人欣慰的是，国内几乎在同一时间就开展了此项工作。严密、何守志等[20,21]在第一时间报告了PDT治疗渗出性AMD的疗效。必须承认，是PDT技术的引入和推广，使得我们对CNV的诊断、治疗和研究进展的认识有了以前从未有过的清晰和提高。目前，全国有数十家PDT治疗中心进行了数以千计的PDT治疗，PDT治疗在我国正方兴未艾，挽救和保护了广大的CNV患者的视力，这是患者和眼科医师的福音！

是的，PDT是CNV治疗历史上的一个新的里程碑，仅仅从Pubmed上检索到的与PDT和CNV治疗有关的文献就数以千篇之多。这些文献的结论大多数是正面的。

然而，要是以为在CNV的治疗方面， PDT已经到达了顶峰，就犯了一个哲学和现实的错误。从哲学上看，对于真理的探索应该是无止境的，对于AMD，对于CNV的发生发展的确切机制我们究竟知道了多少？PDT治疗后治疗部位到底发生了何种变化？我们依然知之不多。从现实看，TAP研究表明，在PDT治疗的第一年里，平均治疗次数为3.4次[18]，这就表明，在PDT治疗后存在着复发问题，PDT不是治本的。另外，TAP研究的结论是，“PDT治疗可以降低CNV患者严重视力下降的风险”，而不是提高视力，换句话说，经过PDT治疗，CNV患者的视力依然要下降，只是下降的速度慢了。这是广大患者和医师所不满足的。再者，PDT所用的光敏剂维速达尔（Visudyne）每支16000元的高昂费用，使得该项技术在我国这样还比较贫穷的国家的推广，受到必然的限制。张美霞等[22]及陈有信等报告我国的CNV再次治疗率为1.5左右次，远远低于国外的治疗次数，为什么？不仅仅是猜测我们是有色人种，对光敏剂敏感，而是经济条件制约着我们的PDT治疗次数，这是我们的无奈。但是，我们总算是有了一项有很强的学术理论支持的先进技术在手边可以选择使用了。

其实我们说CNV治疗的春天到了决不仅仅因为是PDT，我们正悄悄走向一个生物治疗CNV的全新时代！

基于对CNV发病机理的认识，人们认识到，VEGF在CNV发生发展中起到了轴心作用。而由此发展起来的药物如雨后春笋般地不断涌现。

Pegaptanib（Macugen），美国辉瑞公司的产品。2004年12月，美国FDA批准了其用于治疗CNV。它是一种化学合成的寡核苷酸序列，对血管内皮生长因子(VEGF165)具有高度的亲合力，成为VEGF的类似于抗体功能的拮抗剂，从而抑制新生血管形成。在“VISION（VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization）”随机对照双盲研究中，用pegaptanib（0.3mg）玻璃体腔注射1年后，在所有CNV病变亚型中70％患者视力下降小于15个字符，而安慰剂对照组为55％；2年后，Pegaptanib组59％的患者视力下降小于15个字符，而对照组为45％（见图1）， VISION研究显示了Pegaptanib具有与PDT相当的保护视功能的作用。[23]

图1. Pegaptanib（0.3mg）玻璃体腔注药（每6周1次）治疗CNV的疗效两年观察。

Ranibizumab（Lucentis），2006年6月，美国FDA批准其用于治疗CNV 。Ranibizumab是人源化重组抗VEGF单克隆抗体片段Fab部分，可结合所有检测到的VEGF 异构体，减少血管的渗透性并抑制CNV形成。该药使用方法为

玻璃内注射每4周1次，单用可以治疗所有类型中心凹下CNV。在MARINA(minimally classic/occult Trial of the anti-VEGF antibody ranibizumab) 多中心临床研究中，患者接受Ranibizumab（0.3或0.5mg）或假注射每月1次持续2年，结果在一年时，0.5mgRanibizumab治疗组可以稳定或改善95%的湿性AMD患眼的视力，而对照组仅65%稳定或改善了视力，较之对照组本组患者平均视力提高达17.7个字符。（图2） 这是一个多么令人振奋的结果！ANCHOR （ANti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic CHORoidal Neovascularization in AMD)临床研究进一步研究了Ranibizumab和PDT在治疗典型为主性CNV的价值，结果表明在随诊一年的观察中，Ranibizumab组约95%的患者视力损失小于15个字母，而PDT组这一数字仅有约64%。并且，Ranibizumab组患者视力提高不受病灶大小的影响。可见，Ranibizumab的临床疗效尤其在视力改善方面大有优于PDT之势[24,25]

图2. Ranibizumab玻璃体腔注射（每4周1次）治疗CNV1年的结果。

可惜Macugen 和Lucentis没有在我国上市，我们的患者还不能享受这项令人振奋的成果，而且与PDT同样的问题是价格，每支价格应该也在人民币万元以上，即使每4-6周注射1次，所需的费用对普通患者近乎天文数字。

在这里，我们无论如何不能不提Bevacizumab（Avastin），这是美国FDA批准用于结肠直肠癌的治疗的药物。它是全长的人源化的抗VEGF单克隆抗体。Michels等[26]首先尝试在全身用Avastin治疗AMD，他们给予Avastin5mg/KG静脉注射，每2周一次，2-3次，随诊12周，平均视力（P=0.008）和中央视网膜厚度(P=0.001)较基线比较均有改善，也没有发现明显的全身副作用。但真正意义上的眼科应用是Rosenfeld等[27]报告了采用玻璃体腔注射的方法治疗CNV。用Bevacizumab 1.25mg玻璃体腔注射，治疗AMD引起的CNV，注射后视网膜厚度明显减低，注射2月后平均视力由0.1提高到0.25，没有明显的眼内并发症的发生。 由于Bevacizumab 100mg约550美元/支，如果按1.25mg/次进行玻璃体腔注射，每次注射的价格大约在7美元，如此低廉的价格才真正是我们广大患者和眼科医师的福音。然而，由于Bevacizumab的适应症是结肠和直肠恶性肿瘤的治疗，并没有玻璃体腔注射治疗CNV的适应证，尽管Bevacizumab治疗CNV在美国和其他国家地区的使用已经呈星火燎原之势，但由于玻璃体腔注药是仍然“off label”使用，因此，存在合法性的问题。而Bevacizumab在我国尚未完成注册，我们还不能正当地应用该产品，另外其长期应用的安全性和疗效尚有待进一步得观察。Shah等就报告了两例AMD合并隐匿性CNV的患者，在Avastin注射后发生了RPE的撕裂[28]。有关Bevacizumab治疗CNV的多中心随机对照研究正在进行，我们期待尽快报告结果。

其他围绕VEGF这个轴心的药物还有很多，如VEGF trap，VEGF trap是一种高亲和力的重组融合蛋白，其由VEGF－R1受体的Ig决定簇和VEGF-R2受体决定簇融合成的Ig的结晶片断。其可以结合并中和所有的外源性VEGF-A，如同VEGF陷阱，阻止CNV的形成，初步的结果令人鼓舞。[29] ，

其他还有象小干扰RNA疗法，从VEGF表达的上游抑制VEGF的表达，而不是直接拮抗VEGF，正在进行临床试验的产品有Sirna-027和Cand-5。其他正在开发的抑制CNV的产品还有，Squalamine，PEDF等等。

必须要提到的是，曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA），这是一个长效的皮质类固醇激素，由于其有显著的抗炎作用以及一定的抗血管生成作用，被广泛用于单独或联合用于治疗CNV，以减轻水肿，减少CNV复发。无论是用4mg还是用25mg的剂量均能取得一定的疗效，这是一个非常经济的而又有一定疗效的疗法[30,31]。但是，要一定密切关注TA治疗的并发症，如激素性青光眼及并发性白内障和少量的眼内感染的发生[33]，尤其是激素性青光眼的发生率很高[32]，笔者所治疗的病例中就有30%左右发生了激素性青光眼，其中有的患者需要手术才能控制眼压。

乙酸阿奈可他（anecortave acetate，商品名Retaane）是Alcon公司开发的产品，也是皮质类固醇的药物，该药是在眼球后部通过特殊的专用套管给药，在后巩膜旁释放，这种方法，由于为眼球外注射，因此避免了眼内感染和眼内结构损伤的可能。Schmidt-Erfurth报告的结果表明用Retaane治疗CNV较之对照组有明显的稳定视力的效果，但遗憾的是，但另外一篇在临床试验中，Retaane的疗效没有超过并不显著PDT。因此，能否上市，我们拭目以待[34,35]。

CNV手术治疗。手术治疗眼科疾病是我们眼科医师的强项。在寻求激光、药物治疗的同时，没有停止用手术治疗CNV的探索。尽管黄斑下手术研究（Submacular Surgery Trial ，SST)的结果显示AMD黄斑下膜取出术对患者的益处并不大[36]，但还是有作者认为，具有大面积视网膜下出血，病程较短，尤其当CNV位于中心凹外时，患者还是能从黄斑下膜取出术中受益[37,38]。Kroll等[39]报告50例黄斑下膜手术，随访4年视力稳定和提高者占到56%。黄斑下膜取出的技术相对简单，但不可避免地要带走与膜粘连的RPE细胞，从而使得手术部位的RPE和脉络膜毛细血管发生萎缩。RPE细胞及全层RPE、Bruch膜和脉络膜毛细血管片移植，有成功的病例，但是在随访中还是发现有RPE细胞的脱色素，尚不能常规临床应用[40,41]。黄斑转位术，包括360°视网膜切开和颞侧局限的视网膜切开的在治疗湿性AMD方面是最具侵袭性的，在一项研究观察到12个月的随访期内，不但视力有所增进，而且一半的患者阅读速度可以提高到70词/分钟。然而，尽管技术不断娴熟和进步，但仍有很多并发症，如黄斑囊样水肿，PVR，复视，以及CNV的复发，加之AMD患者往往年岁较大，此类手术的开展收到严重的制约[42,43]。

目前，最炙手可热的和最被推崇的CNV治疗方法当推所谓“联合疗法” （combination therapy）联合疗法的理论是基于PDT治疗后发现有组织水肿的增加，同时有VEGF表达的增加，那么PDT联合抗VEGF抗体或/和抗炎药物，就可以提高疗效，减少CNV的复发，减少PDT治疗次数[44]。Liggett等[45]更报告了用三联疗法，即PDT联合TA和Macugen，较之PDT联合TA能更好地改善视力。但是，Rosenfeld等却报告，PDT联合Ranibizumab在治疗继发于AMD方面并没有对视力改善有更多地益处，甚至降低了Ranibizumab地疗效，只只是降低了PDT的治疗次数[46]。有关联合治疗的很多临床研究正在进行之中。其结果值得我们期待。

在CNV的治疗方面，我们紧跟了世界的潮流，积累了自己的临床经验，甚至，也试图研制我国自己的光敏剂，以期降低成本，使此项技术惠及更多的患者[47]。

尊敬的读者，要在一篇文章里列举所有的CNV的治疗方法，已经是不可能的了，这些年来，人们在探索CNV的发病机理和治疗方面呈现一个爆炸式的进步。CNV治疗的春天就要来临，面对CNV我们终于有足够的勇气说不了！

然而，激动以后也该是梦醒时分了。面对如此卷帙浩繁、甚至相互矛盾的CNV治疗文献，我们如何来分析他们的价值？面对如此林林总总的治疗方法，如何选择一种适合某个个体的最佳的治疗方法？是选择最新的？选择最贵的？这些新的疗法真的就完全适合我们国人吗？PDT或抗VEGF治疗的药物经济学在我国是一个怎样的情形？而VEGF或者其他与CNV发生发展相关的某个细胞因子的治疗，其实都只是CNV发病机制上的冰山一角，因此，离我们真正对CNV说不的那一天一定还十分十分遥远！

我们还得清醒，所有这些突破，这些发现，这些里程碑，这些药物，这些设备，有几项是我们的原创。我们有关TTT、PDT、曲安奈德或激光治疗CNV的临床研究有几项是多中心随机双盲对照试验研究？甚至概念，无论是CNV的分型，无论是RAP，PCV；甚至对CNV的翻译，是叫脉络膜新生血管，还是脉络膜新生血管膜或脉络膜新生血管形成；甚至AMD是称之为年龄相关性黄斑变性，还是老年黄斑变性，还是增龄性黄斑变性等等，对于如此这类最基本的概念，我们至今并没有统一或者明确。但这也并不妨碍我们的前进步伐。这些正好是我们要为之努力的方向。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！

然而，我们仍然有足够的理由乐观，随着全球化信息化步伐，随着生物科技的日新月异的进展，不可能完成的使命将会变得可能，就象VEGF抗体已经被用于CNV的治疗，就象小干扰RNA技术，就在几年前，这还是一个实验室的概念，却竟然进入了II期临床试验，要真正地用于CNV的治疗了。

让我借用伟大的英格兰诗人雪莱在他的著名的《西风颂》的诗句：if winter comes, can spring be far behind?